狼瘡性腎炎合并抗磷脂抗體陽性患者的臨床特點分析

余圣儼　沈鑫　李圓圓　鄭芳芳　王梅英

【摘要】 目的：通過對比分析抗磷脂抗體（aPLs）陽性和aPLs陰性狼瘡性腎炎（LN）患者的臨床表現、實驗室檢查和相關共存疾病，以期探討aPLs對LN患者腎臟病變的影響。方法：回顧性分析2008年1月-2020年3月北京大學深圳醫院風濕免疫科或腎內科住院的195例LN患者的臨床資料，根據aPLs檢測結果，將LN患者分為aPLs陰性組（n=132）和aPLs陽性組（n=63）。比較兩組的一般資料（性別、年齡、從出現SLE首發癥狀到確診LN的持續時間、高血壓病史、腦血管疾病）、臨床表現（發熱、雷諾現象、皮疹、脫發、口腔潰瘍、漿膜腔積液、癲癇發作、關節炎、肺間質病變、肺動脈高壓、腸道受累、自身免疫性溶血性貧血）、實驗室資料[24 h尿蛋白定量、肌酐、白蛋白、免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgM、免疫球蛋白IgA、總補體溶血活性（CH50）、補體C3、補體C4、抗ds-DNA抗體滴度]及腎組織病理。結果：aPLs陰性組從出現SLE首發癥狀到確診LN的持續時間與aPLs陽性組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。aPLs陽性組自身免疫性溶血性貧血的發生率高于陰性組，差異有統計學意義（P<0.05）。aPLs陽性組24 h尿蛋白定量、肌酐、抗dsDNA抗體滴度明顯高于陰性組，差異均有統計學意義（P<0.05）。38例LN患者行腎活檢，其中aPLs陽性組19例，aPLs陰性組19例。aPLs陽性組慢性指數高于aPLs陰性組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：與aPLs陰性患者相比，aPLs陽性LN患者從出現SLE首發癥狀到確診LN的持續時間短，貧血和腦血管疾病發生率顯著升高，腎臟病變重且慢性指數高。對LN患者常規實施aPLs檢測并對aPLs陽性患者積極治療和密切隨訪觀察，以期改善預后。

【關鍵詞】 狼瘡性腎炎 抗磷脂抗體 腎損傷

Analysis of Clinical Characteristics of Patients with Lupus Nephritis Complicated with Positive Antiphospholipid Antibody/YU Shengyan， SHEN Xin， LI Yuanyuan， ZHENG Fangfang， WANG Meiying. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -132

[Abstract] Objective： To explore the effect of aPLs on renal lesions in LN patients， the clinical manifestations， laboratory tests and related coexisting diseases of aPLs positive and aPLs negative LN patients were compared and analyzed in this study. Method： The clinical data of 195 patients with LN treated in the Department of Rheumatology and Immunology or the Department of Nephrology， Peking University Shenzhen Hospital from January 2008 to March 2020 were analyzed retrospectively， according to the results of aPLs detection， patients with LN were divided into the aPLs negative group and the aPLs positive group. The general information （gender， age， duration of SLE， hypertension， cerebrovascular disease）， clinical manifestation （fever， Renault phenomenon， rash， hair loss， mouth ulcers， serous cavity effusion， seizures， arthritis， interstitial lung disease， pulmonary hypertension， intestinal involvement， autoimmune hemolytic anemia）， laboratory data [24-hour urinary protein， platelet count， creatinine， Albumin， immunoglobulin IgG， immunoglobulin IgM， immunoglobulin IgA， total complement hemolytic activity （CH50）， complement C3， complement C4， anti-double-stranded DNA antibody] and renal histopathology of two groups were compared. Result： The duration from the first symptom of SLE to the diagnosis of LN in the aPLs negative group was shorter than that in the aPLs positive group， the difference was statistically significant （P<0.05）.The incidence of autoimmune hemolytic anemia in the aPLs positive group was significantly higher than that in the aPLs negative group （P<0.05）. The levels of 24-hour urinary protein， creatinine and anti-double-stranded DNA antibody in the aPLs positive group were significantly higher than those in the aPLs negative group （P<0.05）. Renal biopsy was performed in 38 patients with LN， including 19 patients with aPLs positive and 19 patients with aPLs negative. The chronic renal index of LN patients in the aPLs positive group was higher than that in the aPLs negative group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with aPLs negative patients， LN patients with aPLs positive have shorter time from initial symptoms to diagnosis， significantly higher incidence of anemia and cerebrovascular diseases， severe renal lesions and higher chronic index. Routine detection for aPLs is necessary in patients with LN， and aPLs positive patients need to be treated and follow-up strictly.

[Key words] Lupus nephritis Antiphospholipid antibody Renal damage

First-author’s address： Clinical College of Peking University Shenzhen Hospital， Anhui Medical University， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.031

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者最常見的臟器受累，其發生率高達30%～40%[1]。LN嚴重影響了SLE患者的預后。抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPLs）作為SLE診斷標準之一已納入國際指南。但aPLs對于SLE患者腎臟損害目前說法不一。有研究發現aPLs陽性LN患者其高血壓發生率、腎間質纖維化率和血肌酐水平明顯增高，是慢性腎衰竭的獨立危險因素[2]。也有研究提出aPLs與LN發生與否無關[3-4]。本研究旨在通過對比分析探討aPLs陽性和陰性LN患者的臨床資料，探討aPLs對LN患者腎臟病變的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月-2020年3月北京大學深圳醫院腎內科、風濕免疫科住院的195例狼瘡性腎炎的患者，根據aPLs檢測結果分為aPLs陰性組（n=132）、aPLs陽性組（n=63）。其中行腎活檢的有38例，aPLs陰性組（n=19）、aPLs陽性組（n=19）。LN診斷標準及分型：（1）符合1997年ACR SLE分類診斷標準;（2）24 h尿蛋白定量>0.5 g/24 h，或尿蛋白定性檢測>+++，或尿常規中可見異常管型（紅細胞、白細胞、顆粒或混合管型）;（3）或腎活檢證實。LN的病理分型根據2003年國際腎臟病協會/腎臟病理學會的分型標準。納入標準：（1）年齡18～70歲，性別、民族不限;

（2）符合1997年ACR SLE分類診斷標準;（3）所有患者均在本院檢測過抗磷脂抗體，包括抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）、狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗β2糖蛋白2抗體（anti-β2 glycoprotein 1 antibody，anti-β2GP1）;（4）Ⅳ型及Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎需同時符合以下條件：持續性蛋白尿≥1 g/24 h（或尿蛋白/肌酐比≥1.0 mg/g）或血肌酐>115 μmol/L，且有活動性尿沉渣（>5個紅細胞/高倍鏡視野或大于實驗室參考范圍且排除泌尿性感染;或存在細胞管型）;（5）Ⅲ型、Ⅲ+Ⅴ型及Ⅴ型狼瘡性腎炎同時符合以下條件：持續性蛋白尿≥2 g/24 h（或尿蛋白/肌酐比≥2.0 mg/g）

或血肌酐>115 μmol/L。排除標準：（1）臨床資料嚴重缺失;（2）aPLs陰性組患者抗磷脂抗體資料不全，即aCL、LA、anti-β2GP1這三種抗體僅檢測1項或2項;（3）合并惡性腫瘤、乙肝相關性腎病。本研究已被北京大學深圳醫院倫理學委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的一般資料（性別、年齡、從出現SLE首發癥狀到確診LN的持續時間、高血壓病史、腦血管疾病）、臨床表現（發熱、雷諾現象、皮疹、脫發、口腔潰瘍、漿膜腔積液、癲癇發作、關節炎、肺間質病變、肺動脈高壓、腸道受累、自身免疫性溶血性貧血）、實驗室資料[24 h尿蛋白定量、肌酐、白蛋白、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、總補體溶血活性（CH50）、補體C3、補體C4、抗ds-DNA抗體滴度]及腎組織病理資料。

1.2.2 腎活檢切片標本 腎活檢評估：根據2003年國際腎臟病學會和腎臟病理學會（ISN/RPS）制定的狼瘡性腎炎病理分型標準，有經驗豐富的兩名病理學家進行病理分型評估和活動性評分及慢性評分。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件分析處理，正態分布計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;非正態分布計量資料以M（P，P）表示，采取Mann-Whitney秩和檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采取χ檢驗、連續性矯正或Fisher確切概率法進行比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 aPLs陰性組從出現SLE首發癥狀到確診LN的持續時間與aPLs陽性組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。aPLs陰性組和aPLs陽性組性別、年齡、腦血管疾病、高血壓病史比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床表現比較 aPLs陽性組自身免疫性溶血性貧血的發生率高于陰性組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組其他腎外表現比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組靜脈血栓發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），但aPLs陽性組血栓發生在腎靜脈。見表2。

2.3 兩組實驗室指標比較 aPLs陽性組血清肌酐、24 h尿蛋白定量、抗dsDNA抗體滴度均明顯高于aPLs陰性組，CH50、C3均顯著低于aPLs陰性組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組腎組織病理結果比較 38例LN患者行腎活檢，其中aPLs陽性組19例，aPLs陰性組19例。aPLs陽性組慢性指數高于陰性組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組病理分型比較，差異無統計學意義（P>0.05）。aPLs陽性組微血栓發生率高于aPLs陰性組，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

在SLE患者中，有30%～40%的患者伴有aPLs陽性[5]，與本研究結果相似。本研究發現從出現SLE首發癥狀到確診LN的持續時間，aPLs陽性組患者較aPLs陰性組患者時間短，提示aPLs陽性LN患者更早就診，可能與其器官損害加重有關系。既往有研究證實aPLs可加重SLE的器官損害，且與SLE的疾病活動度相關[6-8]。此外我們的數據還提示，aPLs陽性組LN患者腦血管疾病的發生率無差異。而Sahebari等[9]發現IgM型aCL是腦血管疾病中最多見的磷脂抗體類型[9]。這種研究上的差異可能是由于本研究的樣本量較少所致。

自身免疫性溶血性貧血是SLE的一個首要表現[10]。Ames等[11]的薈萃分析提示在IgG型aCL和IgM型aCL陽性的SLE患者中，自身免疫性溶血性貧血更常見，而在IgG型β2GP1陽性的患者中少見。也有研究顯示貧血是LN預后不良即慢性損害的相關因素之一[12]。本研究發現，aPLs陽性組自身免疫性溶血性貧血發生率較aPLs陰性組高，推測可能是aPLs陽性LN患者腎損傷較重的因素之一。

既往研究發現合并低補體C3血癥的LN患者腎臟損害更嚴重[12-13]。本研究結果顯示aPLs陽性組補體C3較低。aPLs通過誘導補體激活途徑從而導致血栓形成[14]。aPLs陽性的SLE患者補體C3、C4較低，補體激活更為明顯，加重腎臟損傷[15]。另外，抗dsDNA抗體早已被納入國際診斷標準，與SLE患者的活動性相關，尤其是在腎臟疾病之中。Gheita等[16]發現抗β2GP1陽性的SLE患者ds-DNA水平顯著升高。在本研究中，aPLs陽性組患者的抗dsDNA抗體滴度較高，與其結果一致。這可能與LN的活動性有關，但是在臨床上，有一些LN患者在穩定期的抗ds-DNA抗體滴度仍處于一個高水平狀態，因此aPLs陽性對LN患者活動性的影響仍有待進一步研究。

雖然有些研究提示aPLs增加了SLE的器官損害風險，但是aPLs陽性對于腎臟損害的影響仍有爭論。Parodis等[3]發現IgG型aPLs可導致腎臟功能損害，但aPLs與長期腎臟預后之間并沒有關聯。Natejumnong等[4]提出aCL陽性與LN無關，LA與LN密切相關，檢測LA可早期識別腎臟不良預后的LN患者。Loizou等[17]發現aCL水平升高與LN有關。Ding等[18]則認為aCL抗體在增生型狼瘡性腎炎損傷中起作用。Yap等[19]也發現aPLs增加了腎臟慢性損害的風險。本研究結果顯示aPLs陽性組慢性指數明顯大于aPLs陰性組，也支持aPLs加重SLE腎損害。然而有趣的是，Mehrani等[20]發現IgM抗β2GP1對LN和腎臟損害具有保護作用。之所以出現研究方面的偏差，可能與各個研究中納入患者的種族、樣本量、長期隨訪管理不同有關。

綜上所述，與aPLs陰性患者相比，aPLs陽性LN患者從出現首發SLE癥狀到確診LN時間短，自身免疫性溶血性貧血發生率顯著升高，腎臟病變重且慢性指數高。然而本研究的樣本數量有限，需進行多中心、大樣本研究以進一步研究。另外，由于僅進行了回顧性研究，其結論的準確性和科學性尚待應用前瞻性隊列進行驗證。

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（收稿日期：2021-03-18） （本文編輯：程旭然）