偏頭痛藥物治療現狀

魯文先　宋維偉　陳金波

【摘要】 偏頭痛是臨床常見的原發性神經系統疾病，其可嚴重降低患者的生活質量，大多數患者在偏頭痛發作時不能從事日常生活活動。偏頭痛的治療包括發作期治療和預防期治療。發作期治療的目的是快速止痛，持續止痛，減少本次頭痛再發;恢復患者的功能;減少醫療資源浪費。預防期治療用藥的治療目的是減少偏頭痛發作的次數和每次發作時的頭痛程度，改善患者的生活質量，避免濫用止痛藥物導致藥源性頭痛。現將偏頭痛藥物治療現狀予以綜述。

【關鍵詞】 偏頭痛 發作期治療 預防期治療

Current Status of Migraine Drug Treatment/LU Wenxian， SONG Weiwei， CHEN Jinbo. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -188

[Abstract] Migraine is a clinical common primary nervous system disease， which can seriously reduce the quality of life of patients， most patients in the migraine attack can not engage in daily life activities. The treatment of migraine includes attack period treatment and prevention period treatment. The purpose of the treatment of the attack period is to quickly relieve pain， continue to relieve pain， and reduce the recurrence of the headache， restore the function of the patient， reduce waste of medical resources. The purpose of the preventive treatment is to reduce the number of migraine attacks and the degree of headache at each attack， improve the quality of life of patients， and avoid drug-induced headache caused by the abuse of analgesics. The present situation of migraine drug treatment is reviewed.

[Key words] Migraine Attack period treatment Prevention period treatment

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.045

偏頭痛是臨床常見的神經內科疾病，是一種與腦神經血管功能失調有關的神經系統慢性疾病。其特征是發作性、多為偏側、中重度、搏動樣頭痛，一般持續4～72 h，可伴有惡心、嘔吐、畏聲畏光現象，日常活動可加重頭痛，安靜環境或休息后可緩解癥狀。偏頭痛嚴重影響患者的生活質量，被WHO列為最易致殘的慢性疾病之一，并與腦卒中、癲癇、抑郁等疾病密切相關。現階段偏頭痛治療手段主要為內科藥物治療，包括發作期治療和預防性治療，現將偏頭痛藥物治療進展綜述如下。

1 發作期治療

1.1 5-HT受體激動劑

1.1.1 麥角堿類 麥角堿類是第一代用于治療偏頭痛的特異性藥物，包括麥角胺、雙氫麥角胺、二甲麥角新堿等。除了結合5-HT受體外，它還能結合腎上腺素α受體、多巴胺受體，所以副作用較大。麥角胺的副作用主要為血壓改變、子宮收縮。雙氫麥角胺由麥角胺衍生而來，它引起的血壓改變較麥角胺輕。二甲麥角新堿的副作用主要為胸膜、腹膜、心臟瓣膜的纖維化，由于其副作用較大，僅在嚴重的偏頭痛或其他藥物無效時才考慮用，在美國和加拿大這種藥物已經退出市場[1]。目前研究較多的藥物是雙氫麥角胺，有研究將792位偏頭痛患者隨機分成試驗組（395例）和對照組（397例）[2]，在偏頭痛發作時，分別給予MAP0004（一種經口吸入的雙氫麥角胺藥物）和安慰劑，結果MAP0004效果優于安慰劑，并且試驗中沒有明顯的與藥物相關的副作用發生。另有研究報道的MAP0004治療偏頭痛的隨機、雙盲、對照試驗中，發現MAP0004的治療效果和用藥時間關系不大，即使在偏頭痛發作8 h后用藥同樣有效[3]。

1.1.2 曲坦類 曲坦類藥物的使用是偏頭痛藥物治療史上的一大進步，因為它可以特異性的結合于5-HT1B/1D受體，與麥角堿類藥物相比，其副作用較少。這類藥物通過作用于5-HT1B受體使顱腦血管收縮發揮作用，5-HT1B受體主要分布于顱腦血管和人類腦膜動脈的平滑肌細胞，此外，舒馬曲坦還作用于三叉神經纖維末梢的5-HT1D受體，抑制疼痛相關物質神經肽的釋放[1]。曲坦類藥物可引起心血管系統副作用，導致冠狀動脈收縮，但對腦血管的收縮作用至少是冠狀動脈作用的3倍。

目前主要有7種曲坦類藥物用于臨床，這些新的曲坦類藥物在化學成分、起效時間和耐受性方面更好[4]。一項多中心的隨機雙盲對照試驗發現：對經期偏頭痛患者，夫羅曲坦和阿莫曲坦的短期療效（24 h以內）沒有統計學差異[5]，然而夫羅曲坦的長期療效要比阿莫曲坦好，可能原因是夫羅曲坦的半衰期要比阿莫曲坦長[（25～26）h vs （3～4）h]，說明對于偏頭痛發作期持續時間長且容易復發的患者應用夫羅曲坦的效果更好一些。有研究者報道的一項多中心、隨機、雙盲、交叉、對照試驗[6]，比較夫羅曲坦與利扎曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦對經期偏頭痛患者的療效，進一步證實夫羅曲坦的作用持續時間較其他曲坦類藥物長。Lasmiditan是一種新的5-HT1F受體激動劑藥物，沒有血管方面的副作用，但是其能引起中樞神經系統方面的副作用，因此限制了它的臨床使用。另有研究顯示對于偏頭痛患者經皮給予舒馬曲坦療效太低[7]，鼻腔內應用舒馬曲坦粉末劑相對于口服舒馬曲坦來說是一個重大的進步，但其臨床療效需要更多地臨床研究。

1.2 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥通過抑制環氧合酶（COX），影響花生四烯酸的代謝，阻礙前列腺素合成酶的作用，減少前列腺素合成，起到抗炎、鎮痛、退熱等作用，即可緩解頭痛癥狀，又對三叉神經節的炎癥有抗炎作用。在臨床上治療偏頭痛時，非甾體類抗炎藥常與其他偏頭痛藥物聯合使用。一項研究將314例偏頭痛患者隨機分為三組[8]：（1）夫羅曲坦組（2.5 mg）;（2）夫羅曲坦（2.5 mg）+右酮洛芬（25 mg）組;（3）夫羅曲坦（2.5 mg）+右酮洛芬（37.5 mg）組。結果顯示聯合用藥的效果優于單獨應用夫羅曲坦，且右酮洛芬的劑量大小與療效關系不大，并且兩種藥物聯合使用并沒有增加藥物不良反應。這種試驗結果同樣適用于夫羅曲坦與萘普生的聯合應用[9]，出現這種結果的原因可能是聯合用藥作用于偏頭痛患者的多個靶點，多種渠道抑制偏頭痛發病的病理生理過程。一項Cochrane Collaboration Meta-Analyse統計分析發現：口服50 mg雙氯芬酸鉀能有效緩解患者的疼痛和其他相關的癥狀，但不能使患者的疼痛癥狀完全消失，其副作用和對照組比較沒有明顯的差異[10]。另有研究發現：布洛芬是一種有效治療偏頭痛的藥物[11]，可以使大約50%的患者疼痛緩解，可溶解劑型發揮作用更快，不良反應輕微短暫，和安慰劑相比沒有明顯差異。

撲熱息痛是一種退熱止痛藥，被廣泛應用于上呼吸道感染，撲熱息痛作用于中樞神經系統，抑制環氧酶，但并不抑制外周組織的環氧酶。一項前瞻性的隨機雙盲對照試驗將200例患者隨機分為兩組[12]，一組給予50 mg右酮洛芬，一組給予1 000 mg撲熱息痛溶于150 mL生理鹽水中靜脈注射，結果兩組患者的VAS評分變化無明顯差異，靜脈注射撲熱息痛和應用右酮洛芬的療效對偏頭痛患者無明顯差異。

Diener等[13]對一項多中心的隨機雙盲對照的子群分析指出：聯合應用阿司匹林（250 mg）、撲熱息痛（200 mg）、咖啡因（50 mg）對輕度到重度的偏頭痛患者均有效。Derry等[14]的一項COCHRANE COLLABORATION Meta分析指出：對于那些對其他非甾體類抗炎藥有使用禁忌或不能耐受的偏頭痛患者可以使用撲熱息痛緩解癥狀。撲熱息痛和胃復安（10 mg）聯合應用的療效基本等同于口服舒馬曲坦100 mg。

1.3 降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑 偏頭痛發病機制中三叉神經血管學說指出三叉神經末梢釋放的CGRP可以引起可引起腦動脈擴張，促使硬腦膜肥大細胞脫顆粒并釋放組胺，后者可能通過促進腦膜血管滲漏參與神經源性炎癥。CGRP受體是偏頭痛治療中的新的藥物作用靶點，且不會引起血管收縮的副作用。但是作為一種新的治療偏頭痛的復合物，至今為止，仍然沒有一種復合物通過臨床試驗，許多專家依然對這種復合物有很大的興趣，不同的實驗模型用于研究它們的藥效學和藥動學[15]。如果這種新型的藥物最終通過臨床試驗，將會給那些對曲坦類藥物不敏感或是有使用禁忌的偏頭痛患者帶來很大的希望。

1.4 阿片類藥物 短效類阿片類藥物對偏頭痛患者急性發作期是受限的但不是絕對禁忌的，當患者對曲坦類藥物、非甾體類抗炎藥、麥角堿類藥物不敏感時或使用這些藥物有禁忌證，可以考慮短效阿片類藥物緩解癥狀，但是每周最多服用2 d。長效阿片類藥物可以用于其他藥物治療無效的難治性偏頭痛患者，醫生應當權衡這種藥物對患者的利弊，正確使用這種藥物，而不是完全排斥它[16]。

2 預防期治療

偏頭痛患者當出現以下情況時，應當進行偏頭痛預防期治療：（1）偏頭痛嚴重影響日常生活質量;（2）每月發作2次以上;（3）對急性期的藥物治療不敏感;（4）頻繁的、長期的、不舒服的偏頭痛先兆發作[17]。預防期用藥主要包括：β-受體阻斷劑、鈣通道拮抗劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥等。

2.1 β-受體阻斷劑 β-受體阻斷劑是一種有效的偏頭痛預防藥物，尤其適用于伴有高血壓病、心絞痛、糖尿病患者，為預防偏頭痛的一線藥物。目前有多項臨床試驗研究這種藥物與其他類藥物的療效差異，均證實這類藥物對預防偏頭痛是有效的。一項雙盲隨機對照試驗中將76例偏頭痛患者隨機分為三組，A組：普萘洛爾（40 mg/d），B組：去甲阿米替林（20 mg/d），C組：普萘洛爾（40 mg/d）+去甲阿米替林（20 mg/d）[18]。結果顯示單獨應用普萘洛爾或聯合用藥是有效的，單獨應用去甲阿米替林是無效的，聯合用藥和單獨用藥的安全性是一樣的，當然應該有更多地大樣本臨床研究進一步證實這個結果。Silberstein等[19]的一項隨機雙盲對照試驗中將250例單獨用托吡酯（50～100 mg/d）不能預防的慢性偏頭痛患者隨機分為兩組，A組：托吡酯+長效普萘洛爾（240 mg/d），B組：托吡酯+安慰劑。最終兩組患者的治療結果并沒有顯著差異，那些對托吡酯不敏感的偏頭痛患者加用長效普萘洛爾依然不能起到有效的預防作用。

2.2 鈣通道拮抗劑 氟桂利嗪被廣泛應用于偏頭痛的預防期治療中，它可以阻斷病理情況下鈣離子向細胞內轉移，減少鈣超載對內皮細胞的損傷，抑制血管平滑肌收縮，解除腦動脈痙攣，增加腦血流量，提高腦組織對缺氧的耐受性。幾項隨機雙盲對照試驗結果顯示氟桂利嗪（10 mg/d）對預防偏頭痛是有效的，值得注意的是在用藥3～4個月后它才能產生明顯的效果[20]。其他常用的這類藥物有尼莫地平、維拉帕米，這類藥物常見的不良反應有低血壓、雙下肢水腫等。

2.3 抗癲癇藥 目前研究較多的藥物主要包括加巴噴丁、普瑞巴林、托吡酯、丙戊酸鈉等抗癲癇藥[21-22]。一項Cochrane Meta-analyse指出：大量的關于加巴噴丁的試驗結果證明這類藥物對預防偏頭痛是無效的[23]，況且其不良反應比較常見，所以加巴噴丁不應當作為一種臨床常規用藥，普瑞巴林對預防偏頭痛也是無效的，也不作為臨床常規用藥。托吡酯（100 mg/d）、丙戊酸均可以減少偏頭痛的發作頻率，并且患者沒有明顯的不良反應。另有一項隨機雙盲對照試驗顯示托吡酯更能減輕偏頭痛發作的嚴重程度，對偏頭痛伴發的其他癥狀，這兩種藥物的療效沒有明顯差異，托吡酯和丙戊酸均可作為預防偏頭痛的一線藥物[24]。

2.4 抗抑郁藥 部分偏頭痛患者可伴有抑郁、焦慮等精神癥狀，阿米替林是一種有效的預防偏頭痛的藥物，在美國更是被當作預防偏頭痛的一線藥物，阿米替林預防偏頭痛的劑量要低于治療抑郁的劑量。阿米替林的不良反應多與其抗毒蕈堿作用相關，主要變現為口干、便秘等。

綜上所述，偏頭痛治療藥物種類繁多，但沒有一種藥物對所有患者都有作用，應根據患者的具體情況采取個體化治療。同時應該注重對患者的行為心理治療，改善患者的思維方式，降低焦慮程度，達到減少偏頭痛發作的目的。隨著藥理學研究的發展，必將出現更多地新型抗偏頭痛藥物，為偏頭痛臨床治療提供更大選擇空間。

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（收稿日期：2021-04-12） （本文編輯：姬思雨）