基于數據挖掘探討邵征洋治療兒童抽動障礙用藥規律

林成雷 蔡超麗 林婷婷 張春輝 劉 玥 邵征洋

抽動障礙是一種多見于兒童時期起病，以重復、無規律的發生性抽動或運動抽動為典型臨床特征，常合并注意缺陷多動障礙、情緒障礙等神經精神性疾病[1]。該病抽動癥狀可呈波浪式遞進，時而明顯時而輕微；舊的抽動癥狀可被新的所取代，或在既有癥狀基礎上疊加新發癥狀[2]。目前，治療兒童抽動障礙的西藥多為多巴胺受體阻滯劑，包括硫必利、舒必利、氟哌啶醇等藥物，但其復發率較高及不良反應明顯。邵征洋教授為浙江省名中醫，從事中醫兒科臨床工作三十余年，對治療兒童抽動障礙頗有心得。本文通過采集邵征洋教授治療抽動障礙的中醫首診處方來建立數據庫，利用數據挖掘技術對用藥配伍規律進行研究，以期總結邵教授治療兒童抽動障礙的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年7 月—2020 年6 月邵征洋教授在浙江省中西醫結合醫院兒科門診診治的兒童抽動障礙病案共107 例中所開具的首診處方。

1.2 診斷標準 參照中華醫學會兒科學分會神經學組制定的《兒童抽動障礙診斷與治療專家共識（2017實用版）》[3]、新世紀規劃教材《中醫兒科學》[4]：（1）起病年齡在18 歲之前；（2）呈現出單種或多種發聲性或（和）運動性抽動，可表現出頻頻、不規則及機械刻板的動作或發聲，但不必同時出現；（3）抽動癥狀初次發作后，癥狀發作的頻率可以增加或減少；（4）排除某些藥物（如安非他命、可卡因）或內科疾病（如病毒感染后腦炎、亨廷頓舞蹈癥）引起的抽動障礙。

1.3 納入標準（1）符合上述診斷標準；（2）臨床信息，包括基本信息、四診、診斷、處方完善者；（3）服用中藥顆粒劑或湯劑治療者；（4）就診次數≥3 次；（5）經過邵教授診治后癥狀基本消失，中醫證候療效評價[5]達到有效標準及以上的病例。

1.4 排除標準（1）同時服用硫必利、舒必利、阿立哌唑、氟哌啶醇等藥物治療者；（2）合并如腎臟、代謝類或血液、神經系統等嚴重原發病；（3）臨床信息不全者。

1.5 數據預處理

1.5.1 數據錄入 對符合納入標準的病例信息進行收集和匯總。采用Excel 2020 建立數據庫，錄入信息包括編號、最主要癥狀、中藥名稱、類別、性味、歸經等信息，數據由專人錄入，并行雙人交叉核對，保證錄入數據的準確性及完整性，建立邵征洋教授使用中藥治療兒童抽動障礙數據庫。

1.5.2 數據規范化處理 為了使數據挖掘分析更為便利，故對病例中的中藥名稱、中藥類別、癥狀類數據進行規范化處理，具體參考《中藥學》[6]《中藥大辭典》[7]及《中國中醫藥學主題詞表》[8]。如：“米仁”規范為“薏苡仁”，“銀花”規范為“金銀花”等。對于采取不同炮制方法，所得功效差異較大的中藥，則分別錄入：如“姜半夏”與“法半夏”，“生葛根”與“煨葛根”，“生甘草”與“炙甘草”等。對于同一種中藥，用藥部位不同，但功效性味差別不大者，按同一種藥物錄入：如“枳殼”按“枳實”錄入。對口語化的癥狀表述進行統一描述：如“轉頭”“搖頭”“伸脖”統一描述為“頭項部抽動”，“清嗓”“異常發聲”描述為“咽部發聲”等。

1.6 數據分析與統計 應用Excel 2020 統計錄入中藥的頻次、類別、性味、歸經等，并對其頻數及頻率進行統計。運用SPSS Statistic 25.0 對處方中使用頻次≥16 的中藥進行系統聚類分析。應用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法對使用頻次≥16的中藥進行關聯規則分析，設定最小支持度為：30%，最小置信度為90%。并建立“網絡圖”節點。

2 結果

2.1 抽動臨床表現頻數統計 共收集符合納入標準病歷107 份，總結歸納出7 大類抽動臨床表現總頻次共96 次。其中，眨眼出現頻數最高，總頻數達58次，頻率為29.60%；其次為咽部發聲、抽鼻，頭項部抽動及口部抽動再次之。見表1。

表1 107 份兒童抽動障礙病歷臨床表現統計

2.2 藥物頻數統計 共收集符合納入標準的初診處方107 首，關聯中藥93 味，其中生甘草使用頻數最高，達104 次，頻率為97.20%。用藥頻次位列前8 的中藥分別為生甘草、天麻、炒白芍、荊芥、鉤藤、蟬蛻、柴胡、防風。見表2。

2.3 藥物類別統計 對93 味中藥進行類別統計，可分為清熱藥、補虛藥、安神藥等17 類。將各類藥物按藥味數由高到低排列，排名前6 的藥物類別（藥味數≥4）分別是清熱藥、補虛藥、平肝息風藥、化痰止咳平喘藥、安神藥、活血化瘀藥。見表3。

2.4 藥物性味統計 對93 味中藥進行性味、歸經統計。其中藥性可分為寒、熱、溫、涼、平、微寒、微溫7類，使用頻次前5 位的分別為溫、寒、微寒、平、微溫5類。藥味可分為酸、微苦、苦、甘、微辛、辛、咸、淡、澀9種。其中使用頻次前5 位的分別為甘、苦、辛、咸、微苦5 類藥。見表4。

2.5 高頻藥物關聯規則分析 應用IBM SPSS Mode-ler 18.0 軟件Apriori 算法對使用頻次≥16 的中藥進行關聯規則分析以挖掘潛在藥物組合。設支持度≥30%（即A 藥與B 藥在所有內服處方中出現的概率），置信度≥90%（即處方中使用A 藥的同時使用B 藥的概率），共得到24 對二藥組合。此外，對彼此之間>80 的鏈接進行描繪分析，以構建復雜網絡關系圖。見表5、圖1。

表3 93 味治療兒童抽動障礙中藥藥物類別統計

表4 93 味治療兒童抽動障礙中藥藥性藥味分布

圖1 邵征洋治療兒童抽動障礙的常用藥物（頻次≥16）關聯圖

2.6 高頻藥物系統聚類分析 運用SPSS Statistic 25.0 對所有處方中使用頻次前22 位的中藥（使用頻次≥16）進行聚類分析，得出聚類樹狀圖，根據樹狀圖對中藥進行分類，共提取到7 個聚類方。具體結果見表6、圖2。

表5 使用頻次≥16 中藥二聯關系結果

表6 使用頻次≥16 中藥聚類方藥物組成、功效

3 討論

兒童抽動障礙多表現為頭面部、四肢軀干頻發而不受自主控制的運動性抽動及發聲抽動。根據其臨床特點，可歸中醫“慢驚風”“抽搐”等范疇。《證治準繩》對此曾有論述：“水生肝木……兩手下垂，時復動搖不已，名曰慢驚。”邵征洋教授認為“外風引動內風”乃兒童抽動障礙最為常見之病機，“肝風內動”為核心病機，因此提出“內外風同治”的治療思想。

從患兒抽動臨床表現分析來看，出現頻率最高的臨床表現為眨眼及咽部發聲，兩者占總出現頻率的58.68%（111/196）。邵征洋教授認為，風邪乃其關鍵之致病因素。正所謂“風氣通于肝”“目為肝之竅”，風邪其性輕揚開泄，易襲陽位，而目居高位，首當其沖，風邪客于眼瞼，使瞼癢不已，故不斷眨眼[9]。與目類似，口咽部亦處高位，且為多條經脈交匯之處，因而常易受風邪所侵，發為異聲。

圖2 系統聚類分析樹狀圖

從邵征洋教授治療兒童抽動障礙用藥頻數分析可知，生甘草使用頻數最高，使用率達97.20%。頻數排名前8 的藥物，除去甘草外，依次為天麻、炒白芍、荊芥、鉤藤、蟬蛻、柴胡、防風。結合臨床處方習慣，可以發現邵教授善用六味湯加減治療兒童抽動障礙。六味湯源于清代《喉科指掌》，其原方由荊芥、防風、桔梗、甘草、僵蠶、薄荷等六味藥物組成。方中炒白芍與甘草相伍，取芍藥甘草湯之義，酸甘化陰，柔筋止搐；柴胡入肝經，理氣通達；天麻、鉤藤平肝息風，以平內風；荊芥、防風祛風解表，以散外風；為防過敏，多將原方之僵蠶易為蟬蛻。邵征洋教授認為兒童抽動障礙多由“外風引動內風”所致，因此首當從“風”論治，既應祛散外風，又需平息內風[10]。此外，風為百病之長，常兼它邪合而傷人，是以在治療同時需兼顧其他致病因素。

藥物類別統計結果顯示，邵征洋教授治療兒童抽動障礙多運用如連翹、黃芩等清熱藥，以及炒白術、甘草、太子參等補虛藥，生牡蠣、白蒺藜、僵蠶等平肝息風藥次之，桔梗、姜半夏等化痰止咳平喘藥再次之。邵征洋教授認為，小兒脾常不足，且現代兒童多好辛辣甜膩煎炸之品，易釀痰生熱，繼而引動肝風，故抽動頻作。可見，邵征洋教授治療小兒抽動障礙貫徹標本兼治的思路，既針對小兒“脾常不足”的生理特點，注重“補脾益氣”之法以固其本，同時兼顧“清熱化痰平肝”之法使實邪祛而正復安。

從藥物性味分析來看，邵征洋教授治療小兒抽動障礙用藥以溫性藥物最為多見，其次為寒性及微寒藥物，少有大寒大熱之品。而在藥味上則以甘味藥出現頻率最高，苦、辛味藥物次之，甘藥補益和中，苦藥清熱燥濕，辛藥發散行氣。通過對藥物性味分析可得，邵征洋教授用藥遵循“因人制宜”原則，考慮到小兒“臟腑嬌嫩”的生理特點，臨證用藥極少使用峻劑。《溫病條辨》曰：“治上焦如羽，非輕莫舉。”斟酌到風邪上犯清竅乃抽動致病的重要原因，故臨證時多用辛而微溫之荊芥、防風等以透邪祛風，苦而微寒之連翹疏散風熱，透散衛分表邪。同時，重視張仲景“病痰飲者，當溫藥和之”之思想，臨床上亦常用辛溫之陳皮、姜半夏以消痰濁。

關聯規律分析顯示，邵征洋教授治療小兒抽動障礙常用藥對共25 組，其藥物多為解表藥。置信度最高的四組藥對分別是生甘草→桔梗、荊芥→薄荷、生甘草→玄參、荊芥→防風。反映出風邪侵襲，引動內風為該病最常見之病機。同時，上述諸種藥物多為六味湯之組成，提示可將六味湯作為治療風邪侵犯，引動內風型抽動之基礎方。

通過系統聚類分析，可將相仿的藥物分為數個配伍關聯緊密的藥物聚類組合。將使用頻次≥16 的前22 味中藥進行系統聚類分析，共提取到七組常用聚類方：

C1 方包括黃芩、陳皮、姜半夏、茯苓4 種中藥，此為二陳湯加減。《醫方集解》曾有記載：“治痰通用二陳。”邵征洋教授認為在兒童抽動障礙的發病過程中，“痰濕”乃重要致病因素。因此，取陳皮、姜半夏、茯苓燥濕化痰。考慮小兒“純陽”，疾病易從陽化熱，故常加入黃芩以清熱燥濕。此聚類方為治療脾虛痰聚型之抽動障礙之基礎方。

C2 方包括生甘草、炒白芍、天麻、鉤藤4 味中藥，此組聚類方為芍藥甘草湯合天麻、鉤藤。小兒肝常有余，肝火旺盛而灼傷陰血，筋失血養而肝風內動[11]。正如張介賓曾對此論述道：“肝虛則為筋急血燥，為抽搐頸強，為斜視目證。”邵征洋教授認為，肝風內動為兒童抽動障礙發病過程中最核心病機。因此，治以酸甘養陰，養血柔肝之芍藥甘草湯，佐以平肝息風之天麻、鉤藤，共奏平肝息風，柔筋止搐之功。

C3 方包括桔梗、薄荷、玄參、荊芥、防風、蟬蛻6味中藥。此組聚類方由《喉科指掌》中的六味湯化裁而來。清代張宗良曾于此書中著曰：“漱咽喉七十二癥總方六味湯：治一切咽喉，無論紅白，初起之時，漱一服可愈。”邵征洋教授認為，以反復清嗓、異常發聲為主要表現的抽動患兒，多因風邪挾痰，侵襲咽竅所致。是以，取六味湯疏風祛痰，宣散利咽之力，則風散痰祛，異聲可消。邵征洋教授常用此方治療以咽部發聲為主要表現的抽動患兒。

C4 方包括柴胡、生牡蠣、生葛根3 味中藥。此組聚類方取自《傷寒論》中“柴胡加龍骨牡蠣湯”方義。現代社會家庭中，家長的教育方式常存在不合理之處，如寵愛放任過度，憧憬期盼過高，干預過問太多等，皆會對小兒后天性格的養成產生不利影響，使其行為舉止日漸情緒化，導致肝郁氣滯，郁而化熱，熱盛動風，發為抽動[12]。本聚類方中柴胡和解里外、疏肝解郁，生牡蠣潛陽補陰、重鎮安神，葛根解肌退熱，三藥常共用，以達疏肝解郁，清熱鎮驚之功。同時，葛根為手足陽明經要藥，其性辛散，可舒經活絡，緩解項背癥狀。邵征洋教授常用此藥治療以頭項部抽動為主要表現的抽動患兒。

C5 方包括連翹、谷精草2 味中藥。此組聚類方是邵征洋教授治療以眨眼為主要表現的抽動障礙之常用藥對。谷精草性平，味辛、甘，入肝經，有清風明目之功，《本草綱目》對此曾有論述：“體輕性浮，能上行陽明分野，凡治目中諸病，加而用之，甚良。”邵征洋教授常用疏散清降之連翹與之配伍，兩藥合用共奏清熱透邪，清肝明目之功。

C6 方包括制遠志、僵蠶。此組聚類方為邵征洋教授治療外風與痰濁交阻，共引內風之常用藥對。制遠志性溫，味辛、苦，有養心安神，祛痰開竅之功。僵蠶性平，味咸、辛，有息風止痙，祛風化痰之功。兩藥合用，散風開竅，息風止痙，化痰安神。

C7 方為三葉青單味中藥。三葉青性寒，味苦，有清熱利咽，祛風化痰之效[13]。邵征洋教授常用此藥治療兒童喉部疾病，如咽喉腫痛，喉源性咳嗽等，療效頗佳。在該病中，多用此藥治療以咽部發聲為主要表現，且熱象較明顯的抽動患兒。

綜上所述，邵征洋教授治療兒童抽動障礙以“內外風同治”為治療原則，同時，針對小兒脾虛肝亢的生理特點，兼顧健脾、祛痰、疏肝之法。臨床上，常將該病分為風邪侵犯型、脾虛痰聚型、肝郁氣滯型3 種證型。邵教授治療該病的基本思路為“藥-癥-證-方”體系，其中“癥”是治療中最核心的著力點。本體系可解釋為：（1）癥-證-方相應：根據不同的臨床癥狀可對應不同的證型，而每個證型都有相對應的方劑匹配治療，如風邪侵犯型——六味湯加減；脾虛痰聚型——二陳湯加減；肝郁氣滯型——小柴胡類方或四逆散加減等。（2）藥-癥相應：運用不同的藥物去針對治療相對應的癥狀。如眨眼明顯用連翹、谷精草、白蒺藜、菊花等；咽部發聲可用玄參、射干、三葉青、西青果等；抽鼻動作明顯加辛夷、白芷等；頭項部抽動加葛根、伸筋草等。通過此次數據挖掘分析，揭示了邵教授治療兒童抽動障礙的用藥規律及從“風”論治兒童抽動障礙的學術思想。