沙庫巴曲纈沙坦在急性失代償性心力衰竭病人的臨床應(yīng)用

心力衰竭是各類心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，病死率和再住院率呈持續(xù)升高趨勢，2003年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國35～74歲成人心衰患病率為0.9%。近20余年，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和恰當(dāng)?shù)厥褂美騽┦侵委熜牧λソ叩年P(guān)鍵。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是一種新型治療心力衰竭的藥物，其在拮抗血管緊張素受體的同時抑制腦啡肽酶從而發(fā)揮抗心衰的作用。目前國內(nèi)外以研究沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭為主，本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療急性失代償性心力衰竭血流動力學(xué)穩(wěn)定后的臨床療效，為心力衰竭的藥物治療提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1—6月在馬鞍山市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的115例急性失代償性心力衰竭病人，病人血流動力學(xué)穩(wěn)定后（之前6 h收縮壓≥100 mmHg、未增加靜脈利尿劑、未應(yīng)用靜脈血管擴(kuò)張劑，且之前24 h未應(yīng)用靜脈正性肌力藥物）。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有病人分為對照組58例和觀察組57例，本研究獲馬鞍山市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)［（2018）第20號］，病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。對照組與觀察組的男女?dāng)?shù)（33/25比33/24）、年齡［（68.2±14.5）歲比（73.0±12.0）歲］、肌酐［（91.2±33.3）μmol/L比（99.6±29.5）μmol/L］等一般資料均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中國心力衰竭的診斷和治療指南2018》，根據(jù)病人的基礎(chǔ)心血管疾病、誘因、肺淤血及體循環(huán)淤血表現(xiàn)以及心電圖、心臟彩超、胸片、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等檢查做出急性失代償性心衰的診斷，KILLIP心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

有ACEI/ARB治療導(dǎo)致的血管神經(jīng)性水腫或其它不良反應(yīng)的病史；癥狀性低血壓、血流動力學(xué)不穩(wěn)定者或安裝輔助循環(huán)裝置者；嚴(yán)重的肝腎功能不全及高鉀血癥者。

1.4 治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為觀察組和對照組，兩組病人均采用常規(guī)抗心力衰竭治療。包括休息、吸氧、限鹽、控制體質(zhì)量、利尿劑［螺內(nèi)酯20毫克/次（1次/天）、呋塞米20毫克/次（1次/天），根據(jù)電解質(zhì)及液體潴留情況調(diào)整劑量］、β-受體阻滯劑（酒石酸美托洛爾12.5毫克/次，1次/天或琥珀酸美托洛爾緩釋片11.875毫克/次，1次/天，根據(jù)心率控制情況調(diào)整劑量）、擴(kuò)血管藥物、強(qiáng)心藥物等。觀察組病人予以沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號H20171054，批次SDH655，起始劑量25毫克/次，2次/天，之后根據(jù)血壓調(diào)整劑量，最大劑量200毫克/次，2次/天）。對照組予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（貝那普利治療4例，起始劑量5毫克/次，1次/天及雷米普利治療2例，起始劑量2.5毫克/次，1次/天）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（纈沙坦治療3例，起始劑量80毫克/次，1次/天及厄貝沙坦治療49例，起始劑量75毫克/次，1次/天）口服，之后根據(jù)血壓調(diào)整劑量。兩組病人出院前均加強(qiáng)心衰的健康教育、生活方式的干預(yù)和容量管理，且連續(xù)規(guī)范治療并門診隨訪4個月。

1.5 觀察指標(biāo)

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：6 min步行實(shí)驗(yàn)評估病人心功能情況；采用改良Simpson法檢測左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及LVEF；采用膠體金法檢測NT-ProBNP；采用干化學(xué)法檢測血肌酐、血鉀水平；觀察病人4個月內(nèi)是否再次住院、不良事件（癥狀性低血壓、咳嗽、血管性水腫、及高鉀血癥）及主要終點(diǎn)事件（心血管死亡）等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組病人隨訪期間均出現(xiàn)1例病人死亡，實(shí)際對照組57例和觀察組56例完成隨訪。連續(xù)治療4月后，兩組病人的LVEF均較治療前好轉(zhuǎn)（

P

＜0.001），且治療前后觀察組LVEF差值優(yōu)于對照組（

P

=0.004）；兩組病人LVEDd均較治療前改善（

P

＜0.001），兩組間差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

=0.550）。兩組病人NT-proBNP均較治療前下降（

P

＜0.001），觀察組下降幅度更大（

P

=0.027）；兩組病人6 min步行實(shí)驗(yàn)距離均較治療前改善（

P

＜0.001），且治療前后觀察組病人6 min步行實(shí)驗(yàn)距離差值優(yōu)于對照組（

P

＜0.001）。見表1，2。

2.2 腎功能指標(biāo)

觀察組出現(xiàn)1例腎功能損害、對照組出現(xiàn)3例腎功能損害（血清肌酐濃度增加≥44μmol/L，并且估計(jì)腎小球?yàn)V過率下降≥25%）（

P

＞0.05）。觀察組與對照組病人治療后肌酐水平分別為（98.0±30.4）μmol/L、（98.6±38.6）μmol/L，治療前后組間、組內(nèi)比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

2.3 再住院率

觀察組4月內(nèi)再住院率8.9%（5/56）低于對照組26.3%（15/57）（

χ

=5.86，

P

=0.030）。

2.4 安全性評價

兩組均未出現(xiàn)癥狀性低血壓、咳嗽、血管性水腫及高鉀血癥等。兩組均出現(xiàn)1例心血管死亡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=0.49，

P

=0.500）。

表1 兩組急性失代償性心力衰竭病人治療前后左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）指標(biāo)比較/±s

表2 兩組急性失代償性心力衰竭病人治療前后N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min步行試驗(yàn)指標(biāo)比較

3 討論

心力衰竭治療目標(biāo)是改善病人臨床癥狀和運(yùn)動耐量，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，降低再住院率及病死率。沙庫巴曲纈沙坦是由纈沙坦和沙庫巴曲以1∶1的比例構(gòu)成的復(fù)合物，沙庫巴曲是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟酶的作用下抑制腦啡肽酶，提高利鈉肽濃度，促進(jìn)利尿和擴(kuò)張血管，但同時增加血管緊張素Ⅱ濃度，而纈沙坦能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，改善心肌重塑，因此兩種藥物協(xié)同作用更加有利于治療心力衰竭。

PIONEER-HF研究納入美國881例因急性失代償性心力衰竭住院病人，經(jīng)過常規(guī)抗心衰治療且血流動力學(xué)穩(wěn)定后，病人被隨機(jī)分配接受沙庫巴曲纈沙坦或依那普利治療，發(fā)現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)降低的急性心力衰竭病人中，沙庫巴曲纈沙坦治療組使NTproBNP降幅更大，心力衰竭病人再住院率低于依那普利治療組，且安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TRANSITION研究提示急性失代償性心衰住院病人血流動力學(xué)穩(wěn)定后，在出院前及出院后起始服用沙庫巴曲纈沙坦，均能降低心衰病人住院率及病死率。本研究中兩組病人經(jīng)治療后均能有效降低NT-proBNP水平，沙庫巴曲纈沙坦組降幅更為明顯，再住院率低于對照組；兩組間安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，和PIONEER-HF研究類似。

PARADIGM-HF研究納入8 442例慢性心力衰竭、LVEF≤40%病人，發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦組與依那普利組相比，因心力衰竭住院風(fēng)險降低21%，心力衰竭癥狀和體力受限改善。本研究結(jié)果提示兩組病人的LVEF、6 min步行試驗(yàn)距離均較治療前改善，沙庫巴曲纈沙坦組較對照組改善更為明顯，和PARADIGM-HF研究結(jié)果一致。

PROVE-HF研究及EVALUATE研究提示沙庫巴曲纈沙坦治療可改善心衰病人心臟重構(gòu)指標(biāo)。本研究中兩組病人治療后LVEDd均較前改善，均可改善心室重構(gòu)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究樣本量較少，隨訪時間較短，未對急性失代償心衰病因進(jìn)行分組，今后可擴(kuò)大樣本量并根據(jù)心衰的病因進(jìn)行亞組分析沙庫巴曲纈沙坦的臨床治療效果。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能有效提高急性失代償期心力衰竭病人的臨床療效，改善心力衰竭癥狀和運(yùn)動耐量，減少心衰病人再住院，且安全性較高，具有臨床應(yīng)用前景。