臨床藥師參與1例大劑量甲氨蝶呤排泄延遲的案例分析

甲氨蝶呤是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，為二氫葉酸還原酶抑制劑，可與二氫葉酸還原酶形成不可逆的結合，阻止該酶將體內二氫葉酸還原成四氫葉酸，造成DNA合成障礙，從而阻止腫瘤細胞的生長和增殖。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）是指甲氨蝶呤給藥劑量大于500 mg/m，廣泛應用于骨肉瘤、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤性疾病的化療。由于甲氨蝶呤作用的非靶向性，其在發揮抗腫瘤作用的同時，對快速分裂的正常細胞也產生損傷。HD-MTX具有較嚴重的不良反應，包括骨髓抑制、肝腎功能損害、黏膜損傷、胃腸道反應等。臨床實踐發現，有些病人使用甲氨蝶呤后會出現消除延遲（因甲氨蝶呤主要從腎臟排泄，也稱排泄延遲）現象。甲氨蝶呤排泄延遲會明顯增加不良反應的發生概率，加劇不良反應的嚴重程度。本研究對臨床藥師參與1例大劑量甲氨蝶呤排泄延遲病人的救治過程進行總結分析，探討臨床藥師如何在臨床藥物治療中發揮作用。

1 病史摘要

1.1 病例資料

女，65歲，身高160 cm，體質量40 kg，體表面積1.4 m，系“確診彌漫性大B細胞淋巴瘤4月余，進一步治療”于2018年10月入安徽省腫瘤醫院。病人2018年5月無明顯誘因下出現左側髖部疼痛，經骨髓穿刺及病理檢查，結合免疫組化標記，明確診斷為“彌漫性大B細胞淋巴瘤”。2018年6月14日開始予以CHOEP方案化療，后于7月6日及8月2日在六安市人民醫院行R-CHOP方案化療2個療程，化療后病人自述疼痛癥狀有短暫好轉。2018年8月病人再次出現下肢疼痛劇烈，并出現頭痛、面癱、流涎及言語障礙，納差嘔吐明顯，進一步就診安徽省腫瘤醫院血液科，腦脊液檢出原、幼樣細胞，予以脫水降顱壓、腰椎穿刺及鞘注治療后頭痛有所緩解，后于8月25日開始行R-DHAP+甲氨蝶呤方案化療（利妥昔單抗375 mg/md1+阿糖胞苷1 g/m每12小時1次d2～3+順鉑100 mg d2+地塞米松40 mg d2～5+甲氨蝶呤1.0 g d4），治療后疼痛癥狀好轉，但出現嚴重消化道黏膜損害、重度骨髓抑制，經積極保護黏膜、促進骨髓造血等治療后病人黏膜損害逐漸修復，骨髓造血恢復。10月9日，病人為進一步治療再次就診安徽省腫瘤醫院。

入院查體：體溫36.7℃，心率88次/分，呼吸21次/分，血壓135/86 mmHg，神清，精神不振，雙肺未聞及干濕啰音，余查體未見明顯異常。入院后實驗室檢查：①血常規：白細胞計數（WBC）10.14×10/L，中性粒細胞計數（NEUT#）4.06×10/L，血紅蛋白（HGB）75 g/L，血小板計數（PLT）188×10/L；②生化：谷丙轉氨酶（ALT）22 IU/L，谷草轉氨酶（AST）27 IU/L，尿素氮（BUN）5.8 mmol/L，肌酐49μmol/L，白蛋白36.6 g/L；③尿常規：pH 5.0；④胸部CT：心包及雙側胸腔少量積液。入院診斷為“彌漫性大B細胞淋巴瘤（non-GCB型，Ann Arbor分期Ⅳ期B組，NCCN-IPI評分6分，PS 4分，高危組）”。

2 結果

經積極救治，病人10月31日甲氨蝶呤血藥濃度下降至0.13μmol/L，骨髓抑制基本恢復，腎功能緩慢好轉，肌酐134μmol/L，順利出院。病人住院期間甲氨蝶呤血藥濃度變化趨勢見圖1。

圖1 大劑量甲氨蝶呤排泄延遲病人甲氨蝶呤血藥濃度變化趨勢圖

3 討論

3.1 甲氨蝶呤排泄延遲原因分析

多數研究將甲氨蝶呤的排泄延遲定義為用藥后24 h血藥濃度（C）≥10.0μmol/L，48 h血藥濃度（C）≥1.0μmol/L，72 h血藥濃度（C）≥0.1μmol/L。美國食品藥品監督管理局將C≥0.2μmol/L定義為排泄延遲。如病人C≥50μmol/L或C≥5μmol/L或24 h時血肌酐水平上升1倍以上，即認為發生甲氨蝶呤早期消除延遲和/或急性腎損傷；如病人C＞0.2μmol/L且C＞0.05μmol/L，即認為發生甲氨蝶呤后期消除延遲。參照FDA標準，該病人48 h血藥濃度12.15μmol/L，認為發生了甲氨蝶呤早期排泄延遲。臨床藥師結合病人情況，分析病人排泄延遲的原因可能有以下幾點。

3.1.1

尿pH值過低 甲氨蝶呤及其代謝產物7-OH-MTX均為弱酸性藥物，主要經腎臟排泄，在堿性尿液中呈解離狀態，易于清除，而在酸性條件下易于在腎小管形成結晶，影響排泄。國外研究結果顯示，當尿pH值從6.0升至7.0，甲氨蝶呤及7-OHMTX的溶解度可增加5～8倍，從而可減少藥物在體內的蓄積。因此，維持尿液堿性對甲氨蝶呤的清除至關重要。吳斌等研究發現，病人尿pH值＜7.0與甲氨蝶呤發生排泄延遲有密切關系，尿pH值＜7.0組與尿pH值≥7.0組之間差異有統計學意義。國外學者建議，使用HD-MTX期間應維持尿pH值≥7.0直至甲氨蝶呤血藥濃度降至0.1μmol/L以下。Howard SC等也認為，在HD-MTX給藥前應堿化尿液至尿pH值≥7.0，以減少結晶的形成?！洞髣┝考装钡蕘喨~酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識》中指出，需持續監測尿液pH值，直至其上升至7～8。該病人化療前尿pH值5.0，臨床藥師建議醫生堿化尿液直至尿pH值≥7.0再給予HD-MTX治療。但醫生未予重視，導致病人尿液堿化不充分，從而加大了甲氨蝶呤排泄延遲的發生概率。

3.1.2

第三空間存在 第三空間是指胸水、腹水或手術后的傷口積液等。第三空間的存在，尤其是體積較大時，會導致甲氨蝶呤的半衰期延長，出現排泄延遲的概率加大，毒性增加。如病人有第三空間存在，建議HD-MTX治療前抽出液體從而避免毒性反應的發生。該病人入院后胸部CT檢查提示心包及雙側胸腔少量積液，合并第三空間存在也可能是導致病人甲氨蝶呤排泄延遲的原因之一。

3.1.3

藥物相互作用 許多藥物與甲氨蝶呤間存在相互作用，可導致甲氨蝶呤排泄延遲從而影響用藥安全?？赡軐е录装钡逝判寡舆t的藥物包括：質子泵抑制劑（PPI），非甾體類抗炎藥（NSAIDs），磺胺類、青霉素類等抗菌藥物，丙磺舒，利尿藥等。臨床證據表明，HD-MTX與PPI如奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等聯合使用時，可導致甲氨蝶呤排泄延遲，血藥濃度升高，從而增加藥物毒性。因此，臨床應避免PPI與HD-MTX聯合使用，如果需要，可使用H-受體阻滯劑如雷尼替丁進行替代治療。磺胺類藥物可通過降低甲氨蝶呤的腎清除率，并可與甲氨蝶呤競爭結合血漿蛋白，導致甲氨蝶呤游離血藥濃度升高而致毒性增加；利尿藥則主要通過與甲氨蝶呤競爭結合血漿蛋白而致甲氨蝶呤血藥濃度升高。該病人甲氨蝶呤治療期間泮托拉唑，利尿藥及磺胺類藥物的使用均可能進一步加重甲氨蝶呤的排泄延遲。

3.1.4

腎功能損傷 血清肌酐是反映腎功能的主要指標，研究表明血清肌酐升高與甲氨蝶呤的消除時間延長顯著相關。甲氨蝶呤治療可在尿中形成結晶聚集在腎小管內，阻塞腎小管，致使腎臟的灌注降低而導致急性腎功能不全，而甲氨蝶呤主要在腎臟清除，腎功能本身損害又會延緩藥物的排泄，如此造成惡性循環。該病人甲氨蝶呤治療前腎功能正常，治療后第2天出現血肌酐值上升，參照AKI指南，該病人符合AKI診斷，并推測AKI的發生可能與甲氨蝶呤的使用相關。AKI也是導致病人甲氨蝶呤排泄延遲的重要因素。

3.1.5

低蛋白血癥 腫瘤病人普遍存在營養不足問題，血白蛋白水平偏低。白蛋白水平低時極易發生第三間隙水腫，甲氨蝶呤會在第三間隙液（如胸水、腹水、滑膜液）中積聚，延緩清除；另外，甲氨蝶呤的蛋白結合率約為50%，在白蛋白水平很低、特別是合并用其他蛋白結合率高的藥物時，游離甲氨蝶呤水平更高且毒性反應更顯著。鄒羽真等研究發現，低蛋白組（ALB≤34 g/L）和正常組（ALB≥35 g/L）病人相比，甲氨蝶呤血藥濃度顯著升高，且不良反應的發生率更高。該病人住院期間白蛋白水平較低，約33 g/L，可能導致甲氨蝶呤血藥濃度較正常人偏高。病人第三空間的形成也可能與此相關，進而促使甲氨蝶呤排泄延遲的發生。

4 小結

HD-MTX由于給藥劑量大，且體內藥動學受個體因素、藥物相互作用等多方面因素影響，部分病人使用后容易出現排泄延遲現象，進而發生嚴重的毒副反應。本案例中，臨床藥師對HD-MTX排泄延遲病人實施全程化藥學監護，密切監護病人治療期間甲氨蝶呤血藥濃度變化及不良反應的發生，通過認真分析甲氨蝶呤排泄延遲及血藥濃度波動原因，及時向臨床提出合理性建議，最終協助臨床成功救治病人。