Pfeiffer綜合征1例遺傳學與臨床特征

Pfeiffer綜合征（PS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，是顱骨早閉綜合征中的一種，主要臨床表現為不同程度的顱縫早閉、面部發育不良、骨骼發育異常及其它異常，如低耳位、外耳道狹窄或閉鎖等。PS的發病與兩種成纖維細胞生長因子受體（FGFRs）FGFR1和FGFR2的基因突變相關。1964年Pfeiffer首次報道了一家系三代人中8人發病而得名。該病在活產兒的發病率約為1/10萬，大部分見于歐美人群，亞洲人群罕見，目前我國尚無該病的臨床病例報道。本例報告通過基因測序證實該病兒10號染色體NM_000141.4位點的FGFR2基因雜合突變，結合其典型的臨床特征及頭面部改變，確診為PS。現分析該病兒的臨床及遺傳學特征，結合文獻復習，對PS進行分析研究，以提高臨床兒科醫生對該病的認識水平。

1 臨床資料

1.1 病史及輔助檢查

女，20 min，因“胎齡35周，生后發現畸形20 min”于2017年11月11日收入深圳市龍崗區婦幼保健院新生兒科。病兒母親孕4產2，順產1孩至今體健，曾于孕2月、孕3月連續自然流產2次，平素月經規律，合并外陰陰道假絲酵母菌病，為乙肝病毒攜帶者，此次孕38 d左右即出現陰道流血，在門診保胎治療效果欠佳后于孕45 d住院治療，先后予黃體酮、人絨毛膜促性腺激素（HCG）及間苯三芬、地屈孕酮保胎治療，孕17周時超聲提示“宮內孕17周+，單活胎，胎盤低置狀態，宮頸管短”，產婦簽字出院，孕22周時因“宮頸管縮短24d”再次住院至病兒出生，二次住院期間先后予硫酸鎂、利托君保胎，因考慮宮頸機能不全行宮頸環扎術，孕晚期合并妊娠期糖尿病。病兒父親自訴體健，否認傳染病及遺傳病史。病兒出生時呼吸稍促，無伴呻吟，查體：神志清，反應可，哭聲響亮，早產兒外貌，膚色紅潤，前囟平軟，大小約2.5 cm×2.5 cm，分葉狀頭顱，前額突出，枕后皮膚松弛，眼距寬，眼球突出，結膜充血，雙側瞳孔等大等圓，對光反射較遲鈍，雙側耳廓軟，耳位低，雙側外耳道閉鎖，高腭弓，口唇無發紺，頸短，呼吸稍促，三凹征（-），雙肺呼吸音粗糙，可聞及少量粗中濕啰音，心音有力，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹平軟，肝右肋下1 cm，質軟緣銳，脾未觸及，腸鳴音正常；前臂內側毛細血管再充盈時間約2 s，四肢向心性肥胖，雙側肘關節屈曲、僵硬，雙側拇指粗大并歪向橈側，雙側大腳趾粗大，骶尾部皮膚可見一黃豆大小凹陷，皮膚完整，可捫及骨性突起，四肢肌張力偏低，神經反射均未引出。相關輔助檢查，四肢脊柱X線檢查示骶尾椎反弓，末節尾椎凸向后方；四肢骨質密度較高，雙側肘關節僵硬，位置關系不清，各構成骨趨向融合；雙側脛骨彎曲畸形，局部骨皮質增厚；雙側膝關節關節間間隙較寬。頭顱超聲示雙側側腦室增寬，后顱窩池消失。心臟超聲示房間隔左向右分流信號，寬約0.31 cm，降主動脈與左肺動脈根部見可見明顯細管狀回聲，寬約0.32 cm，三尖瓣輕度返流，左心室收縮功能未見異常；優生優育示單純皰疹病毒I+Ⅱ型IgG抗體（HSVⅠ+ⅡIgG）及巨細胞病毒IgG抗體（CMV-IgG）陽性；骶尾部彩超提示骶尾部皮下異常回聲，考慮隱性脊柱裂；腹部及泌尿系超聲未見明顯異常聲像。頭顱CT+三維重建示幕上腦室系統擴張積液明顯，雙側顳部顱縫明顯擴大分離改變。染色體核型分析結果為46，XX，女性。

1.2 基因檢測

通過對病兒及其母親基因組DNA進行第一代基因全外顯子組捕獲和測序，對候選變異位點在樣本DNA中進行Sanger測序驗證（圖1）。病兒母親基因檢測結果未見異常，病兒基因檢測結果提示FGFR2基因變異，該基因位于10號染色體，NM_000141.4位點的870位的堿基G突變為C（c.870G＞C），導致290位色氨酸（Trp）突變為半胱氨酸（Cys），為雜合突變，該基因變異可導致PS。另外，該病兒同時檢測到另外兩處基因突變，分別為10號染色體的NM_000141.4：c.749-7C＞A，該變異尚未在文獻及人群數據庫中報道；8號染色體的NM_000503.5：c.14A＞C突變目前無法完全解釋與病兒表型的關聯。

1.3 診斷

該病兒出生即有典型的三葉草頭顱及突眼、高腭弓、頸短、低耳位、外耳道閉鎖等頭面部畸形，以及其他骨骼發育異常表現，如肘關節強直、粗大傾斜的大拇指及大腳趾、尾椎骨外翻等畸形表現，通過基因檢測分析，發現FGFR2基因變異，最終確診為PSⅡ型。

2 結果

該病兒入院后以鼻飼奶喂養至2019年8月，隨著日齡的增長，該病兒頭面部的分葉狀頭顱、突眼、結膜充血日益加重（圖2），神經系統發育明顯落后于同齡兒童。

3 討論

PS是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，目前在國內的研究僅檢索到使用國外的樣本進行遺傳異質性分析的文獻報道及綜述類文獻，本例病兒為國內首例報道的關于PS的臨床案例。

該病臨床表現復雜多變。1993年，Cohen根據其臨床表現的嚴重程度，將該綜合征分為3種臨床亞型，介于這3種亞型之間的臨床表現也有可能出現。經典的PS被定義為Ⅰ型，臨床表現為顱縫早閉，面中部發育不良，粗大畸形的拇指及大腳趾，并指及肘關節融合較少發生，通常智力正常或接近正常，且預后良好。本例病兒具有典型的PSⅡ型的臨床特征，表現為分葉狀顱骨（三葉草頭顱），眼球外突明顯，結膜充血，鼻梁塌陷，低耳位，雙側外耳道閉鎖，高腭弓，短而粗大的大拇指及大腳趾，橈尺肱骨的骨性融合，且伴有嚴重的神經系統損傷，尾椎脊柱裂，腦室擴張伴積水，雙側顳部顱縫明顯擴大分離等多發畸形。Ⅲ型與Ⅱ型相似但無分葉狀顱骨，因其無分葉狀顱骨的典型表現容易被漏診。Ⅱ、Ⅲ型通常伴有嚴重的神經系統損害和呼吸道疾病，病死率高，預后差，一般在早期死亡。本例病兒隨著年齡的增長，頭面部表現漸加重，分葉狀頭顱外形明顯突出，突眼明顯，結膜充血，角膜渾濁、干燥，部分脫落，眼瞼閉合不全等，神經系統發育遲緩，生后至今無復發肺炎及呼吸道相關疾病病史。

PS的發病與FGFR1和FGFR2的突變相關。FGFR的基因突變點位具有多樣性。本例報道的病兒基因突變位于10號染色體，NM_000141.4位點的FGFR2基因突變，與導致PS發病的基因突變報道一致。該突變導致色氨酸突變為半胱氨酸，從而影響FGFR2蛋白的合成，FGFR2蛋白是一種跨膜受體，具有細胞外配體結合區（IgⅠ、IgⅡ和IgⅢ），成纖維細胞生長因子與FGFR2的結合在胚胎發生和血管生成過程中對細胞的生長和分化發揮作用，FGFR2的突變明顯地引起骨模生長紊亂，影響骨膜內骨化及軟骨內骨化，導致顱縫早閉和軟骨發育異常綜合征的發生。目前研究認為該病有家族遺傳可能，本例報道中病兒母親有2次自然流產病史，但基因檢測結果顯示病兒母親未發現相關基因突變，病兒父親由于個人原因尚未同意進行基因檢測，病兒姐姐目前已9周歲，至今體健，無相似臨床表現，未進行基因檢測，故目前尚無證據證明該病兒的發病與家族遺傳有關。

PS的診斷往往通過病人的臨床表現即可獲得初步臨床診斷，但即使是同一個家系中的病人也會有多種多樣的臨床表現，因此基因學檢測是確診的關鍵。影像學的診斷和測量對于確診亦有十分重要的意義，X線可以顯示顱骨的異常形態，如可能存在顱頂骨嵴、顱縫痕跡消失。頭顱CT可以清楚的顯示顱縫早閉、增大的側腦室和腦積水，同時可通過測量眼球突出度、前顱底前后徑、顱骨厚度了解畸形程度和狀態。PS通常是出生后才被發現，到目前為止，產前診斷十分困難，主要是通過發現了三葉草樣頭顱。三維超聲有助于發現面部畸形，目前最早診斷PS的報道在孕20周。PS主要需與FGFR相關顱縫早閉鑒別，包括Apert綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson綜合征、Crouzon綜合征、Crouzon綜合征伴黑棘皮病、Muenke綜合征和FGFR2相關的孤立的冠狀縫早閉。PS的治療需要根據病人的具體情況進行相應的對癥治療。主要針對病人顱面部結構進行重建，通常需要進行一系列分期手術治療。對于有腦積水的病人，應在3歲之前進行治療，可行腦室腹腔分流術，也可行第三腦室切開術。聽力缺失的病人，應在早期放置骨傳導助聽器。突眼的病人可行眼瞼縫合術暫時保護外露的眼球。

雖然PS病人極為罕見，臨床醫師易出現漏診和誤診，但隨著基因檢測技術的發展，該病可能得到明確的診斷。但由于PS尤其是Ⅱ型、Ⅲ型的嚴重病例，病死率及致殘率高，尚有待產前診斷技術的進一步發展，以期早期發現并及早終止妊娠。

圖1 Pfeiffer綜合征病兒及其母親基因測序圖：A示病兒c.870G＞C雜合突變；B示病兒母親c.870無突變；C示病兒c.749-7C＞A雜合突變；D示病兒母親c.749-7無突變

圖2 Pfeiffer綜合征病兒典型的臨床特征：A為分葉狀/三葉草頭顱及突眼（出生時）；B為高腭弓；C為頸短；D為粗大傾斜并向橈側偏離的拇指；E為粗大傾斜的大腳趾；F為低耳位、外耳道閉鎖；G為尾椎骨向外翻轉；H為肘關節強直；I為生后2個月頭面部改變，分頁狀頭顱及突眼逐漸加重，伴結膜充血；J為生后4個月頭面部變化，可見嚴重的突眼及分頁狀頭顱，伴明顯結膜充血