噻托溴銨吸入劑聯合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效的Meta分析

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的、可預防并可治療的慢性疾病，以持續的呼吸道癥狀及氣流受限為主要異常特征，多由于大量接觸有毒粒子或氣體引發。噻托溴銨（Tiotropium，TIO），作為一種選擇性膽堿能受體拮抗劑，使用后，可使病人運動耐量增加，呼吸困難癥狀減輕，進而改善生活質量。乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC），不僅是一種痰溶解劑，更具有抗氧化作用，根據Cazzola等的研究指出，接受NAC治療的病人，能夠顯著且持久的降低慢性支氣管炎或COPD的加重。近年來，將兩藥聯合用于COPD病人的治療，見到了一定的成效，但目前國內外對其發表的Meta分析仍較少見。本研究旨在應用Meta分析，探討噻托溴銨聯合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療COPD的臨床有效性，為兩藥聯合應用于臨床提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

（1）研究對象：參照相關慢性阻塞性肺疾病診療指南臨床確診的COPD病人，并排除肺部其他慢性疾病，嚴重心、肝、腎功能不全等。治療中實驗組及對照組病人在年齡、性別、病情等一系列基本資料比較后均差異無統計學意義（

P

＜0.05），具有可比性。（2）研究類型：所納入的相關研究均為已發表的隨機對照試驗（RCT）。（3）實施干預措施：在一般對癥及抗炎治療的基礎上，試驗組使用N-乙酰半胱氨酸泡騰片，600 mg，2次/日或N-乙酰半胱氨酸泡騰片，600 mg，1次/日，聯合噻托溴銨粉吸入劑，18μg，1次/日；而對照組則均為單用噻托溴銨粉吸入劑，18μg，1次/日。（4）所有結局指標：①臨床療效評價，②肺功能指標：第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量比（FEV1/FVC）、第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred），③血氣分析指標：血氧飽和度（SpO2%）、氧分壓、二氧化碳分壓（Pa-CO），④改良英國呼吸困難MRC指數（MMRC），⑤不良反應。（5）排除標準：研究類型并非臨床RCT；聯合除以上兩藥外其他治療措施或使用的乙酰半胱氨酸劑型不是泡騰片；數據不充分、描述不清且結局指標不統一的文獻；內容不完整及因語言等無法獲得全文的文獻；信件、重復發表、動物實驗、綜述類文學；研究所選取病人數較少（＜20例）。

1.2 檢索策略

系統檢索PubMed、Medline、VIP等外文數據庫，英文檢索詞為：“N-acetylcysteine effervescent tables”or“NAC”and“titropium bromider powders”or“TIO”and“COPD”or“chronic obstructive pulmonary disease”；并搜索萬方醫學網、萬方數據知識服務平臺和中國知網（CNKI）等中文數據庫，中文檢索詞為“噻托溴銨”“乙酰半胱氨酸泡騰片”“思力華”“乙酰半胱氨酸”及“慢性阻塞性肺疾病”等。檢索時間均為建庫至2019年11月。

1.3 文獻資料提取

由2名有經驗的研究人員進行，并二次檢索了納入文獻的參考文獻，以補充獲取。提取內容包括作者姓名、發表年限、納入病人基本情況、兩組治療采用的相關措施、不良反應、結局指標等。采用雙人雙操作并核對數據，當意見不一時，增加第3名研究人員，經討論協商達成一致性意見。

1.4 納入研究質量評價

按照Cochrane RCT文獻的質量評價標準進行評價納入研究的質量：①隨機分配方案產生，②隱藏分組，③采用盲法，④結果數據不完整，⑤選擇性報告結果，⑥其它影響真實性的因素：無其它偏倚。質量評級分為A、B、C三級，完全詳細描述以上指標者，評為A級，評價指標至少有1項指標提及但未詳細描述，為B級，評價指標中至少1項指標為不充分或未使用，則為C級。

1.5 統計學方法

使用RevMan 5.3軟件進行統計分析，

P

＜0.05提示差異有統計學意義。異質性程度的判定則依據

I

指數大小，高、中、低度異質性依次用75%、50%、25%體現，

I

≥50%說明有異質性，

I

＜50%則無明顯異質性。異質性≥50%時使用隨機效應模型處理統計量，否則使用固定效應模型處理統計量。

2 結果

2.1 檢索結果

使用上述初篩文獻71篇，經瀏覽標題、摘要，排除57篇研究；通讀全文，參考納入及排除標準，再次排除研究共6篇；最終納入8篇中文文獻，包括704例病人，觀察組與對照組各352例。搜索流程詳見圖1，收納研究的基本特征詳見表1。

圖1 噻托溴銨聯合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效的Meta分析文獻篩選過程及結果

表1 噻托溴銨聯合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效的Meta分析納入研究的基本特征

2.2 質量評價

按照Cochrane RCT文獻的質量評價標準進行評價納入研究的質量：存在文章對于隨機分配方案、隱藏分組、盲法等回答不完善，所有文章最終評級均為B級。具體可見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1

兩組治療相比較臨床療效的Meta分析 共納入8篇文章，有5篇文章評價了治療有效率，合并分析結果，進行異質性分析（

P

＜0.000 1，

I

=84%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，得出噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療COPD臨床療效的比較差異有統計學意義（

RR

=1.21，95%

CI

=1.12～1.31，

P

＜0.000 01）（圖2）。兩藥聯合可獲得更好的臨床療效。

2.3.2

肺功能結局指標的Meta分析 分別有6篇、5篇、4篇和3篇研究評價兩組治療后其肺功能指標FEV1、FVC、FEV1/FVC和FEV1%pred的改變，其中FVC（

WMD

=0.32，95%

CI

：0.27～0.38，

P

＜0.000 01）（圖3）中各研究間無顯著異質性，采用固定效應模型分析；其余FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred各研究間則存在顯著異質性，隨機效應模型進行分析后得出：［

WMD

=0.26，95%

CI

：0.09～0.44，

P

=0.003（圖4）；

WMD

=7.74，95%

CI

：5.28～10.20，

P

＜0.000 01（圖5）；

WMD

=2.37，95%

CI

：-6.75～11.48，

P

=0.61（圖6）］。故兩藥聯合對于病人肺功能改善優于單藥治療。

2.3.3

血氣分析指標的Meta分析 2篇文獻研究提及了試驗組及對照組治療前后氧分壓、PaCO的改變，研究均存在顯著異質性，隨機效應模型分析得出：［

WMD

=10.70，95%

CI

：5.58～15.81，

P

＜0.000 1（圖7）；

WMD

=-7.81，95%

CI

：-14.70～-0.91，

P

=0.03（圖8）］。兩藥聯合可顯著提高氧分壓及降低PaCO。

表2 噻托溴銨聯合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效的Meta分析納入研究的方法學質量評價

圖2 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病臨床療效森林圖

圖3 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病用力肺活量（FVC）森林圖

圖4 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病第一秒用力呼氣容積（FEV1）森林圖

圖5 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病第一秒用力呼氣容積占用力肺活量比（FEV1/FVC）森林圖

圖6 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）森林圖

圖7 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病氧分壓森林圖

圖8 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病二氧化碳分壓（PaCO2）森林圖

2.3.4

生活質量評價的Meta分析 3篇評價了MMRC，但其中一文的計分方式不同于另外2篇，納入2篇文獻（對照組與試驗組均67例），研究存在顯著異質性，隨機效應模型分析得出：（

WMD

=-0.24，95%

CI

：-0.60～0.11，

P

=0.17），顯示噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片治療與單用噻托溴銨治療COPD相比差異無統計學意義，但同樣可能由于文章較少，仍待進一步完善，見圖9。

圖9 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病改良英國呼吸困難MRC指數（MMRC）森林圖

2.4 發表偏倚

繪制治療后FVC的倒漏斗圖，散點并不完全對稱，提示FVC有存在發表偏倚的可能性，見圖10。

另外，由于其余各結局指標納入的文獻數量均較少（＜10篇），對發表性偏倚尚無法描繪漏斗圖進行詳述，但也并不排除所納入研究存在發表偏倚的可能性。

圖10 噻托溴銨聯合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病用力肺活量（FVC）漏斗圖

2.5 敏感性分析

將各結局指標的納入研究逐個剔除后行敏感性分析，結果再次合并效應量后與原結果未見明顯差異。故分析結果較為穩定。

3 討論

COPD患病率高、疾病負擔重，在我國發病率和病死率居高不下，COPD病人由早期的小氣道功能異常可進展為大、小氣道氣流阻塞，最終發展為肺心病甚至呼吸衰竭。該病總死亡人群可占全球的31.1%。但現臨床對于COPD的治療仍以緩解疾病進展和預防為主要措施。

過量的親氧化劑可能會打敗身體的抗氧化防御系統，導致氧化與抗氧化的失衡，Loukides等指出，氧化應激、氧化或抗氧化失衡在COPD病人發病及進展過程中具有重要的作用。如直接損傷、抗蛋白酶失活，黏液分泌過多，血管屏障功能受損導致的支氣管壁水腫、支氣管痙攣和白細胞激活氧化還原敏感的轉錄因子進一步促進肺部感染。因此，抗氧化治療不僅是COPD治療的合理途徑，更可成為一種新的策略。而NAC作為一種目前正在使用的抗氧化相關藥物，在治療COPD時，不僅能明顯改善肺功能，且具有抗炎作用，同時可通過其化學結構內包含的巰基減少黏液中的二硫鍵，起到了直接抗氧化的作用，進而促進黏液的溶解。此外，NAC脫乙酰基后成為谷胱甘肽合成的前體半胱氨酸，促進谷胱甘肽的合成，且還可通過促進細胞攝取半胱氨酸并合成谷胱甘肽，也起到了間接抗氧化的作用。將此、它用于預防及治療慢阻肺，更是被越來越多的研究所證實。

噻托溴銨，一種長效抗膽堿藥物。可高選擇性的作用于M1和M3受體，阻止乙酰膽堿與M3受體結合，升高一磷酸環鳥苷酸水平。能夠長效、持久的對支氣管平滑肌給予擴張及保護作用。藥物使氣道24 h保持開放，避免了氣道的一再塌陷，減少了組織間的摩擦，也可阻止氣道炎癥的再次發生，因此對COPD治療臨床收效較好。根據陳亞紅等對COPD病人治療情況的調查，病人也認為噻托溴銨或氟替卡松/沙美特羅是曾使用的最佳藥物。鑒于上述對COPD治療的敘述，將兩藥聯合，可起到緩解癥狀、改善肺功能及抗氧化，抑制疾病進展的協同作用。

為了更好的了解兩藥聯合的確切療效，本研究嚴格遵循循證醫學方法，將滿足納入標準的8項RCT納入進行Meta分析。統計分析結果可知，與單用噻托溴銨相比，病人的臨床療效、血氣分析、肺功能均有更顯著的改善。

納入的8篇文章中，有3篇介紹了相關并發癥。試驗組主要為惡心（4例）、口干（3例）、排尿困難（1例）、便秘（3例），失眠（1例）；而對照組主要不良反應則為惡心（2例）、口干（3例）、排尿困難（1例）、便秘（4例）、失眠（2例）、頭痛（2例）、心律失常（1例），無嚴重并發癥，且差異無統計學意義。因此可知，兩藥聯合使用，不良反應的發生率未見明顯升高。

研究遵循Meta分析的報告規范。但仍可能存在以下幾方面局限：首先，納入研究質量不均，均為中文文獻，會產生偏倚；其次，研究僅納入文章8篇，故而可能會導致匯總結果偏高，由于納入文獻有限主要研究兩藥聯合對COPD的影響，未能具體分亞組說明病人是處于穩定期或急性加重期，后續病例增多后可再次完善。再次，納入研究的療程并不一致。因此，仍需更大量、更多樣本、更高質量的研究來科學、客觀、全面的評價。當后續研究出現后，也將及時納入，以便更加準確、科學的系統評價噻托溴銨聯合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效。