中醫藥輔助化療治療晚期非小細胞肺癌的研究進展

蘭央草　夏駿　王恬　陳裕文

【摘要】 晚期肺癌患者最基本的治療方式是化療，其在腫瘤病灶及生存周期的改善中具有明確療效，但是帶來的毒副作用及生活質量的下降也不容忽視，中醫藥在其輔助治療中恰好能補齊短板，提高療效。本文通過檢索國內外相關文獻，分別從對患者腫瘤病灶、生存周期、生活質量、毒副作用、免疫指標方面將近幾年的相關研究做一系統論述，結果示中醫藥輔助化療能起到增效減毒的作用，但在癌因性疲乏及癌性疼痛方面的研究較少，生活質量評價標準不夠全面，相關的前瞻性研究及中醫藥綜合治療的樣本量偏少均是目前研究仍存在的問題。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌 中醫藥 化療 研究進展

Research Progress on Chinese Medicine Adjuvant Chemotherapy in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LAN Yangcao， XIA Jun， WANG Tian， CHEN Yuwen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： -188

[Abstract] The most basic treatment for patients with advanced lung cancer is chemotherapy， which is of great significance in the improvement of tumor focus and survival cycle， but the toxic side effects and the decline in quality of life brought about by it cannot be ignored. Traditional Chinese medicine happens to be used in its adjuvant treatment. It can make up for shortcomings and improve curative effect. Through searching domestic and foreign related literatures， the article made a systematic discussion on patients’ tumor lesions， life cycle， quality of life， toxic and side effects， and immune indicators in recent years. The results were shown in the Traditional Chinese Medical-assisted chemotherapy can increase efficiency and reduce toxicity， but there are few studies on cancer-related fatigue and cancer pain， and the evaluation standards of life quality are not comprehensive enough. The sample size of related prospective studies and comprehensive treatment of traditional Chinese medicine was biased， less all was a problem that still exists in current research.

[Key words] Non-small cell lung cancer Chinese medicine Chemotherapy Research progress

First-author’s address： Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.044

肺癌是全世界死亡率最高、發病率居第三位的惡性腫瘤，也是我國發病和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌，其中NSCLC約占85%以上[2]。在肺癌多年來的臨床研究中，肺癌的治療變得越來越精準化、多元化，但是化療仍然是治療中最基本的方式，目前還是被廣泛地運用于臨床。化療在抑制腫瘤細胞的發展過程中同時也對人體正常細胞造成了極大破壞，最常見的副作用是消化道反應、骨髓抑制、肝功能的破壞等。針對化療治療存在的不足，近年來，有關中醫藥輔助化療的研究被證實在患者的治療過程中起著減毒增效的作用，因此為進一步發展中藥輔助化療在臨床中的應用，為肺癌患者帶來更好的療效，故收集了近幾年來中醫藥輔助化療在臨床中的研究進行綜述。

1 中醫藥輔助化療在患者腫瘤客觀療效的研究

腫瘤病灶大小的評價標準主要是根據世界衛生組織（WHO）實體腫瘤反應指南或實體腫瘤反應評價標準（RECIST）評估腫瘤反應，具體研究如下。

腫瘤原發病灶的大小是西醫評判療效的最重要的標準之一，袁帥等[3]在吉西他濱+順鉑的基礎上輔助康萊特注射液（由注射用薏苡仁油構成）治療，結果示觀察組近期療效率（CR率+PR率）為53.33%，高于對照組的38.33%（P<0.05），這反映了中醫藥輔助化療能抑制腫瘤細胞的增長，誘導腫瘤細胞的凋亡，從而使腫瘤病灶縮小。胡乃強等[4]在多西他賽加順鉑的基礎上加用救必應湯（主要由救必應20 g，薏苡仁30 g，翠云草15 g，南沙參15 g ，炙雞內金20 g組成），經過統計學分析，治療組較對照組有顯著差異（P<0.05），這項研究同時也反映了治療組在腫瘤病灶穩定中的療效顯著。

以上研究顯示了采用中醫輔助化療能有效縮小或穩定腫瘤病灶，抑制腫瘤的增長，有十分顯著的臨床優勢，可用于患者的臨床治療。

2 中醫藥輔助化療在患者生存周期的研究

有關生存周期的評價標準有總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、總生存（OS）率和無進展生存期（PFS）率，有關它的具體研究如下。

姬艷菊[5]通過康艾注射液（黃芪、人參、苦參素）輔以紫杉醇聯合順鉑對于生存周期的觀察，結果發現在1、2年生存率中觀察組明顯高于對照組，兩組患者相比有顯著差異（P<0.05）。袁帥等[3]對康萊特注射液輔以吉西他濱聯合順鉑對中位生存期及3年生存率進行觀察，結果示觀察組中位生存期為（18.35±3.21）個月，長于對照組（13.29±2.95）個月（P<0.05）;觀察組3年生存率為41.67%（25/60），高于對照組25.00%（15/60）（P<0.05）。辛曉麗等[6]回顧性分析600例接受中醫藥治療年齡≥65歲的老年NSCLC患者，通過統計學分析得出結論是中醫藥在整個肺癌治療過程中使用的頻率越高，時間越久，那么患者生存周期就會延長。

延長總OS是肺癌治療中至關重要的，目前有關肺癌治療在延長總OS中能夠獲益，期待今后在中醫藥輔助治療在總OS的時間中能夠獲益顯著，肺癌的5年生存率較低，其治療前景目前仍在探索中，中醫藥輔助化療相較單純化療能更有效地延長患者的1年生存率、2年生存率及中位生存期，從而延長患者的壽命。

3 中醫藥輔助化療在生活質量方面的研究

評價生活質量的指標目前最常用的是Karnofsky績效狀態量表，通常被稱為KPS評分，其中生活質量改善指的是治療后KPS評分增加10分或以上。目前，大部分臨床研究中生活質量的指標都是以KPS為主，除此之外還有歐洲癌癥治療研究組織中推出的EORTCQLQ-C30、EORTC QLQLC13以及將前兩個聯合起來為QLQ-LC43的調查問卷。

隨著人們對腫瘤的研究不斷加深，不僅希望在腫瘤病灶的縮小和生存期上取得療效，同時也注意到生存質量的重要性。腫瘤患者體質逐漸被消耗的后期被稱為惡病質狀態，并且化療過程中帶來的副作用也是對患者身體的二次打擊，這使得患者的生活質量下降。韓甜甜等[7]將92例患者隨機分為對照組（GP方案）、治療組（根據辨證分型選取百合固金湯或六君子湯或生脈飲或復元活血湯加減+GP方案），將KPS作為主要觀察指標，計算兩組的生活改善率，結果是治療組計算出的數值更高并且有統計學意義（P<0.05）。可能是因為輔以中醫治療能緩解化療引起的不良反應，減輕患者的癥狀，生存質量也隨之提高。蔣慶鋒等[8]把50例晚期NSCLC患者分為單純化療組（GP方案）和治療組（小柴胡湯加減+GP方案），結論是治療組優于對照組（P<0.05），對照組治療前后無明顯變化。中醫藥輔助化療在正常劑量化療方案的患者中療效明顯。

對于身體狀況差或是常規化療不敏感不能接受原劑量化療的患者，梁冰等[9]在一項針對老年晚期NSCLC的臨床實驗中，對照組化療方案為小劑量吉西他濱，實驗組在此基礎上輔以康艾注射液，結果表明，治療后兩組相比，實驗組患者的KPS評分明顯高于對照組。中醫藥輔助化療在低劑量化療方案的患者療效中也是有臨床統計學意義的。

陶智會等[10]運用中藥序貫療法，將NSCLC患者分為對照組（DC或PC方案，n=45），實驗組：中藥湯劑（前期為香砂六君子湯，后期為益氣固本抗癌方）+DC或PC方案，n=46，結果示：實驗組有關KPS評分的總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。肺癌整體病機以正虛為主，此項研究更加重視病機的演變，考慮到了患者在化療結束后對人體正氣的消耗及不良反應采取益氣扶正止嘔等治療，后期2～3周再以消積散結中藥為主，體現了中醫治療的因時制宜。

這項研究主要在化療方案個體化療效中顯著，且在評價指標中選取了更能全面反映生活質量的指標。沈盛萍等[11]將NSCLC患者隨機分入研究組（50例）和對照組（50例），對研究組患者在化療方案中選取化療最敏感的藥物，同時給予口服中藥顆粒劑（益氣顆粒或養陰顆粒或軟堅解毒顆粒），對照組患者只接受GN方案化療，治療總時長為4個周期，主要以QLQ-LC43評價，結果示：治療后，研究組的生活質量評分（80.28±1.13）分，對照組為（62.60±2.38）分，差異有統計學意義（P<0.05）。此項研究較前不同的是在化療方案的選擇上更加精準，結論同前。

目前中醫藥輔助化療有關生活質量研究的文獻檢索數量較多，大部分研究是選擇其中兩個療程觀察，少數也有觀察四個療程的，針對化療劑量、化療療程的不同階段中藥的選取、中藥劑型的選擇、化療藥物的精準選擇上進行臨床研究，最后得出的結論都是療效顯著，適用于臨床使用。中醫藥的特點主要體現在辨證論治，因人而異，因時而異。它們中的共性體現在治療原則上，主要是益氣養陰扶正，化瘀消積散結，不同點方面，在患者治療過程中的不同階段選擇的治療側重點是不一樣的。

4 中醫藥輔助化療減輕毒副作用的研究

4.1 中醫藥輔助化療在消化系統的研究 非小細胞肺癌通過化療能有效縮小腫瘤病灶及延長生存周期，但其帶來的毒副作用使患者難以繼續治療。谷志彬等[12]通過健脾益腎湯（枸杞20 g、薏苡仁20 g、黃芪40 g、女貞子15 g、炒白術 15 g等組成）+化療（多西紫杉醇+順鉑）使得觀察組的惡心嘔吐發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），其有效地減輕了化療帶來的不良反應，突出中醫治療的優勢所在。

4.2 中醫藥輔助化療在疲乏的研究 近些年來，癌因性疲乏這個概念在眾多的腫瘤研究學者中被提出的頻率越來越高。據統計，在肺癌患者化療過程中，50%～90%的患者會出現化療相關性疲乏[13]。肖志偉等[14]將72例符合癌因性疲乏診斷的患者分為膏方治療組（健脾生髓膏：主要由龜板105 g，鱉甲105 g，鹿角霜80 g，黨參105 g，枸杞子80 g，黃精80 g組成）+TP或AP方案，n=35和對照組（TP或AP方案，n=37），連用2個周期，評價標準為Piper疲乏修訂量表評分及療效評價，結果示：治療后Piper評分對照組明顯高于膏方組，差異顯著（P=0.01），《素問·刺法論》曰：“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛。”中醫認為，肺癌形成的根本原因在于正氣不足，腎為先天之本，脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣虛則四肢肌肉萎軟無力，健脾生髓膏的使用有效地改善了患者疲乏相關的癥狀。

4.3 中醫藥輔助化療在骨髓抑制的研究 臨床中，化療最常見的毒副作用是對骨髓造血功能的抑制，實驗室檢查中以血常規中白細胞減少、血小板減少甚則全血細胞減少為主。臨床中多使用粒細胞刺激因子等對癥處理，但同時也有一定的副作用。吳健彬等[15]采用回顧性的研究，將185例晚期非小細胞肺癌患者分為觀察組98例和對照組87例。對照組為常規化療，觀察組為常規化療的基礎上+健脾益氣方湯藥（由黨參、茯苓、白術、甘草、法半夏、陳皮、黃芪、五指毛桃、麥冬、雞內金、魚腥草、廣藿香組成），1個療程結束后進行評價，根據世界衛生組織（WHO）抗癌藥物標準，結果示：觀察組患者化療后WBC減少、NEU減少、HGB減少、PLT減少均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。通過中藥的輔助對患者的骨髓抑制相較單化療影響較小，也為患者今后的持續治療提供了便利。

陸程潔等[16]把60例患者隨機的分為對照組（TP方案，n=30），實驗組（自擬益氣溫陽方：四逆湯加減+TP方案，n=30），化療兩個療程，評價標準為抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度（WHO標準），主要觀察指標為血常規（WBC、Hb、PLT）、肝腎功能（ALT、Scr），結果示：實驗組較對照組下降減輕，差異均有統計學意義（P<0.05）。

腫瘤產生的毒副作用主要體現在骨髓的抑制和消化系統方面，除此之外，乏力也是最常見的毒副作用里一項，因此將癌因性疲乏歸類在毒副作用的研究中，上述研究均證明在對骨髓抑制、乏力、惡心嘔吐等方面，試驗組的抑制作用明顯是小于對照組的，通過中藥的輔助運用，給多數有嚴重化療不良反應的患者帶來新的希望和治療手段，綜合運用使其療效顯著。

5 中醫藥輔助化療在腫瘤微環境的研究

腫瘤微環境這個概念越來越得到研究者的重視，如何更好地調控微環境可能對今后肺癌的治療起著指導作用[17]。

5.1 中醫藥輔助化療在改善淋巴細胞的臨床研

究 研究顯示，肺癌患者CD3+、CD4+、CD8+和NK細胞減少，CD4+/CD8+降低，免疫功能低下[18]。糾正免疫細胞因子的失常有助于肺癌的治療。周祿榮等[19]將80例患者，隨機平均的分為兩組，對照組僅用常規化療方案，治療組同時應用其院內制劑保肺膏（主要由沙參300 g、天冬200 g、麥冬200 g、五味子100 g、生薏苡仁200 g、山慈菇200 g組成），得出結論：治療后，治療組比起對照組計算出的差異有統計學意義（P<0.05）。顧寄樹等[20]也得出同樣的結論，治療后，兩組患者的免疫指標較前都有提高，且差異顯著（P<0.05）。上述研究中方劑主要以益氣養陰，扶正散結的中藥為主，在益氣扶正的治療原則的指導下，中藥能有效調節免疫指標，抑制了肺癌免疫的微環境[21]，保護患者的免疫力，從而提高療效。

5.2 中醫藥輔助化療在抑制腫瘤血管生成的研

究 研究表明，VEGF和NO在非小細胞肺癌的血管生成中起著重要作用。馮原等[22]制定觀察組方案為補肺化瘀湯（主要由黃芪18 g、沙參21 g、麥冬20 g、桑白皮12 g、杏仁10 g構成）輔以長春瑞濱加順鉑，對照組僅采用同一化療方案，得出的結論是治療后觀察組的血清NO和VEGF明顯低于對照組，其數值有顯著差異（P<0.05）。張春玲等[23]也得出同樣的結論，她將患者平均分為40例，觀察組為益肺消癌湯（主要有黨參25 g，枇杷葉、三七、枳殼各10 g，天冬、浙貝母、仙鶴草、葦莖各15 g構成）輔以紫杉醇聯合順鉑，治療組為相同的化療方案，結果是治療后兩組的VEGF均顯著低于治療前，同時觀察組患者VEGF水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。腫瘤最易發生復發及轉移，與其相關血管生成關系密切，上述研究證實中藥輔以化療能有效降低其復發轉移率，體現了中醫藥的優勢。MDSCs具有很強的免疫抑制作用，并在NSCLC中高表達，將它的表達刪除有助于增強淋巴細胞的水平[24]，并且抑制腫瘤相關血管的生成[25]，但目前有關刪除MDSCs表達的研究主要以小鼠實驗為主，臨床實驗中對其研究較少。

臨床上腫瘤容易發生復發及轉移，其嚴重影響著患者的生存周期及生存質量，通過改善腫瘤生長的微環境，能夠防止腫瘤的復發及轉移，同時通過提高患者免疫力對腫瘤也起到了抑制作用。

6 展望

目前來看，有關腫瘤帶來的毒副作用如對骨髓造血功能的抑制、消化道的反應等，中醫藥輔助化療在眾多的臨床研究中取得較好的療效，值得臨床推廣，但有關患者癌因性疲乏的臨床研究以及癌性疼痛的研究較少，這兩點也是臨床療效中很重要的因素，中藥輔助化療在針對這兩個嚴重影響患者生活質量的癥狀中如何能夠更大的發揮療效，減輕患者的痛苦是值得研究的。在肺癌的整體治療過程中，通過多種治療手段目的是使患者腫瘤病灶縮小，從根本上延長患者的生存時間，但有關生活質量的改善也是不容小覷。目前，大部分有關臨床的研究中KPS評分被運用的頻率最高，但是由歐洲癌癥治療研究組織中推出的EORTCQLQ-C30以及EORTC QLQLC13調查問卷，它能更加全面地反映患者的生活質量情況，相較原先的KPS評分而言，因此今后研究中以歐洲推出的調查問卷為主進行對患者生活質量的評價是更有意義的;有關中醫藥在腫瘤細胞免疫機制的研究中，臨床試驗相對較少，并且主要是免疫相關指標數目的變化，對其內在機制的研究還比較表淺，期望今后有更多的試驗能夠闡釋其中機制。中醫藥最大獨特性在于辨證論治，隨著精準化治療的進一步發展，個體化的中醫藥加化療在臨床研究中療效顯著，期待今后有更多大樣本量、前瞻性的臨床研究;中醫藥不僅包括湯劑、顆粒等劑型，還有像中醫定向透藥療法、耳穴壓豆、艾灸、針灸等治療，但有關中醫藥綜合治療輔助化療這方面的臨床研究較少，是否中醫藥綜合治療會比單用湯劑輔助化療更加療效顯著需要去進一步證實;目前許多臨床研究中，中醫藥在整個肺癌的治療過程中只是階段性運用，是否能在肺癌治療中長期運用會在延長生命周期等方面療效顯著，此有關的臨床研究較少，需要更多的臨床研究去證實。

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（收稿日期：2021-11-01） （本文編輯：程旭然）