直徑≤3 cm非小細胞肺癌淋巴結轉移危險因素及規律的研究

佘天宇 佘真真 徐海濤 劉建偉 劉 帥 張靖雨 張慶廣

1 濱州醫學院附屬醫院胸外科 山東 濱州 256603；2 無棣縣人民醫院心電圖室 山東 濱州 251900

肺癌是我國惡性腫瘤中發病率和死亡率增長速度最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。肺癌的組織學類型主要為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC),占肺癌病例總數的85%左右,其病理學類型包括腺癌、鱗癌和大細胞癌等，以腺癌最為多見[1-2]。肺癌最常見的轉移途徑是淋巴結(lymph node，LN)轉移和血行轉移，LN轉移情況是決定肺癌分期、治療方案及預后的重要因素[3]。早期NSCLC應首選手術治療，手術時系統清掃淋巴結(systematic lymph node dissection，SLND)，對NSCLC明確N分期、指導術后輔助治療、提高患者術后無病生存期有著重要作用，然而其并發癥及對患者的創傷也隨之增加。在早期肺癌患者手術中，淋巴結清掃范圍一直存在爭議[4]。近年來許多學者認為選擇性淋巴結清掃(elective lymph node dissection，ELND)在早期肺癌患者的無病生存期，腫瘤復發率的研究中與SLND比較無統計學意義。因此，筆者通過分析直徑≤3 cm NSCLC淋巴結轉移危險因素及規律，以期實現肺癌個體化治療，為指導患者術中淋巴結清掃范圍提供理論依據。在不影響患者生存期的前提下，完全清掃可能發生轉移的淋巴結同時，縮小淋巴結清掃范圍，減少患者術后并發癥及術中創傷。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濱州醫學院附屬醫院2010年1月—2020年7月期間行手術治療的526例NSCLC患者的臨床數據，其術前均由患者或家屬簽署手術同意書，符合醫學倫理道德標準。臨床特征包括患者性別、年齡、吸煙史(吸煙指數)、血清CEA、病理類型、病變位置(左右肺，上中下葉)、腫瘤直徑、脈管瘤栓、胸膜受侵情況及淋巴結轉移情況等，見表1。

表1 病例研究納入標準及排除標準

1.2 方法

1.2.1 手術及TNM分期 患者均采用肺葉/肺段切除及系統性淋巴結清掃術，我科常規清掃第2-14組淋巴結，其中左側包括4L、5、6、7-14組，右側包括2R、3、4R、7-14組。TNM分期采用國際肺癌研究學協會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)第八版肺癌分期標準，對納入病例重新分期。N1淋巴結是指第10～14組，N2淋巴結是指第1～9組。著重強調胸膜受侵在分期中的作用，在直徑≤3 cm NSCLC中，不論腫瘤大小，臟層胸膜受侵犯即為T2a期。跳躍性轉移是指N1淋巴結(-)，N2淋巴結(+)。跨區域跳躍性轉移是指上葉肺癌僅出現7～9組淋巴結(+)，下葉肺癌僅出現1～6組淋巴結(+)。

1.2.2 病理診斷方法 所有手術標本應用甲醛溶液固定后取材分析，石蠟切片，行HE和彈力纖維(elastic fibers ,EFs)染色，報告由教授等上級醫師審核后，統一診斷結果。

1.2.3 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件行數據統計學分析，率的比較、單因素分析采用χ2檢驗，篩選具有統計學意義(P<0.05)的變量；多因素分析采用Logistic回歸分析,P<0.05，確定淋巴結轉移的獨立危險因素。

2 結果

2.1 526例患者的臨床特征和淋巴結轉移情況 納入此次研究的526例患者，其手術方式均為肺葉/肺段切除+淋巴結清掃術，30 d內無死亡病例。病例中男性患者234例，女性292例；年齡在31～79歲之間，平均年齡為59.39歲；血清CEA≥3.5 ng/L者112例，CEA<3.5 ng/L者414例；腺癌者478例，鱗癌者40例，其他類型者8例；右肺者354例，左肺者172例；上葉者296例，中葉者49例，下葉者181例；直徑0

2.2 淋巴結轉移危險因素的χ2檢驗分析 單因素χ2檢驗分析顯示，患者年齡、性別、腫瘤的病理類型、脈管瘤栓、血清CEA、腫瘤直徑、臟層胸膜受侵與淋巴結轉移存在統計學差異，是淋巴結轉移的危險因素(P<0.05)。患者吸煙史及腫瘤的位置(左右肺、上下葉)與淋巴結轉移無關，見表2。

表2 526例直徑≤3 cm NSCLC淋巴結轉移危險因素的χ2檢驗分析

2.3 淋巴結轉移危險因素的Logistic回歸分析 對單因素分析有統計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析顯示，腫瘤的類型、腫瘤直徑、血清CEA、脈管瘤栓、臟層胸膜受侵犯是淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析危險因素與淋巴結轉移關系

3 討論

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，在國際范圍內，肺癌也是癌癥患者死亡的主要原因。近年來，許多國家報道稱肺癌的發病率和死亡率均居首位。隨著低劑量CT在體檢中的普遍應用，越來越多的肺癌患者在體檢時被發現，其多數患者腫瘤直徑≤3 cm，處于早期[5]。解剖性肺葉切除+系統性淋巴結清掃被視為NSCLC根治的標準術式。但隨著肺癌患者趨于年輕化，以往經典的肺葉切除+系統性淋巴結清掃的術式不斷受到挑戰。既能最大程度清掃可能轉移的淋巴結，又能減少過度清掃帶來的免疫力下降及創面滲出的手術方式越來越受歡迎。但許多學者分析直徑≤3 cmNSCLC淋巴結轉移危險因素及規律，為實現肺癌個體化治療，患者術中淋巴結清掃術式的選擇具有指導意義，在不影響患者生存期的前提下，完全清掃可能發生轉移的淋巴結的同時，縮小淋巴結清掃范圍，減少患者術后并發癥及術中創傷值得深入研究。

對術中淋巴結的清掃方式各持己見[6]，部分學者認為行SLND的患者可以延長總生存期，防止術后復發和轉移；但也有部分學者認為SLND方式增加患者的創傷，損傷其免疫系統，并沒有給早期患者帶來生存效益。馬鍇等[7]研究IA期直徑≤2 cm的患者中，系統清掃淋巴結及采樣清掃淋巴結，其5年生存率及無病生存期差異無統計學意義。

目前我國男性肺癌發病率和死亡率在男性所有惡性腫瘤中居第一位；女性肺癌發病率在女性所有惡性腫瘤中居第二位，死亡率居第一位。可能與男性直接吸煙及間接吸入二手煙有關系。

對于病理類型而言，一般來說腺癌較鱗癌更容易發生LN轉移，本次研究中，腺癌淋巴結的轉移率為15.69%，鱗癌的淋巴結轉移率為37.5%，兩者單因素分析差異有統計學意義，但多因素分析時，病理類型差異無統計學意義，不是淋巴結轉移的獨立危險因素，可能與樣本中鱗癌患者少或者總樣本容量少有關系。肺癌主要轉移途徑為血行轉移及淋巴結轉移，脈管瘤栓極為可能與淋巴結轉移有直接的關系，目前尚未研究清楚。在多因素Logistic回歸分析中，脈管瘤栓亦為淋巴結轉移的獨立危險因素。

肺癌的腫瘤標記物在臨床上被認為與腫瘤的發生、發展和轉歸有密切的關系[8]。目前越來越多的標記物如CEA、SCC、NSE、EGFR、HER-2等被發現。CEA的顯著升高在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監測、療效評價等方面有重要的臨床價值。這與Cabrera-AL等[9]的研究結果CEA與存在陽性淋巴結顯著相關，其水平是淋巴結惡性參與的臨床預測因子結果一致。同樣也證明了Hattori的研究CEA水平是淋巴結轉移的重要預測因子是正確的[10]。

對于直徑≤3 cm的NSCLC中，隨著腫瘤直徑的增大，淋巴結轉移率逐漸增加[11]。Xiong等[12]也證實了T分期是影響N1N2淋巴結轉移的獨立危險因素，這與Lee等[13]學者的研究結果縱隔淋巴結轉移率與病變直徑成正相關相一致。

臟層胸膜受侵犯(visceral pleura invasion，VPI)是腫瘤具有侵襲性的標志之一，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南將VPI列為IB期NSCLC術后復發轉移及預后不良的危險因素[14]。多位學者研究表明臟層胸膜受侵的NSCLC淋巴結轉移率更高，但其發生機制不明確，目前尚不清楚VPI腫瘤是否需要更廣泛的淋巴結清掃來優化生存。癌細胞通過淋巴液、淋巴管轉移是最常見的轉移方式，該途徑與正常生理性淋巴液回流通路相一致。法國學者M Qiquet通過解剖肺癌患者尸體發現，臟層胸膜下的淋巴液可不通過肺內的淋巴通路直接回流到上縱隔和支氣管旁淋巴結，此通路可能與肺癌患者淋巴結跳躍性轉移有關，也可能增加了受累胸膜附近淋巴結轉移的可能性[15-16]。

綜上所述，直徑≤3 cm的NSCLC淋巴結轉移受多種因素的影響。本研究發現，患者男性、脈管瘤栓、2 cm<腫瘤直徑≤3 cm、血清CEA≥3.5 ng/L、臟層胸膜受侵犯是淋巴結轉移的獨立因素，這類患者應行系統性淋巴結清掃。當患者腫瘤直徑≤1 cm時，淋巴結轉移率極低，若患者不存在上述危險因素時，可選擇淋巴結采樣或不清掃，以減少手術中給患者帶來的創傷，此觀點與宋祥華等人的研究觀點一致[17]。當患者腫瘤直徑在1～3cm之間時，隨著腫瘤直徑的增加，淋巴結轉移率逐漸增高，若患者術前血清CEA≥3.5 ng/L、術中臟層胸膜受侵犯，手術應行系統性淋巴結清掃；若患者不存在上述危險因素，可根據術中病理，指導淋巴結清掃范圍。未來手術應更專注患者淋巴結轉移的危險因素及規律，根據其規律選擇合理的淋巴結清掃方式，以減少不必要的創傷。