酰基輔酶A硫酯酶11基因(ACOT11)及其家族的研究進展

張麗 強俊 徐跑 陶易凡

摘要：酰基輔酶A硫酯酶（ACOTs）是一類催化脂肪酰基輔酶A水解形成游離脂肪酸（FFA）和輔酶A（CoA）的酶。這類酶通過維持細胞內的FFA、脂肪酰基輔酶A以及CoA的適當水平在脂質代謝中發揮了非常重要的作用。ACOT11作為ACOTs家族成員之一，對溫度和攝食量的變化較為敏感，所以該基因對生物體的能量保存、炎癥的調節和內質網應激等方面具有一定的作用。本文對ACOT11及其家族基因的分布、結構及功能特征進行了梳理，綜述了該基因及其家族在人、小鼠、大鼠以及其他哺乳動物中的分布及發揮的作用。

關鍵詞：酰基輔酶A硫酯酶家族;ACOT11基因;脂代謝;研究進展

中圖分類號：S188+.3 文獻標志碼： A文章編號：1002-1302（2021）02-0012-06

收稿日期：2020-05-26

基金項目：江蘇省自然科學基金面上項目（編號：BK20181137）。

作者簡介：張麗（1995—），女，山東濰坊人，碩士研究生，研究方向為水產動物遺傳與育種。E-mail：18795976264@163.com。

通信作者：徐跑，研究員，研究方向為水產動物遺傳育種與健康養殖。E-mail：xup@ffrc.cn。

自1950年以來，Hunt等首次鑒定了酰基輔酶A硫酯酶（acyl-CoA thioesterases，ACOTs）[1-2]，現該酶在古生菌到真核生物等各種生物中已有廣泛報道。2005年，經過修訂的命名法將這些酰基輔酶A硫酯酶進行劃分，將人類中的該類酶指定為由大寫字母表示的ACOTs，而小鼠和大鼠中則用小寫字母表示為Acots[3]，迄今為止已鑒定出12種人類ACOTs（ACOT1，2，4，7～9，11～15）[4-5]、15種小鼠Acots（Acot1～15）[6]。根據序列和結構上的差異，這些基因可分為2類：Ⅰ型酰基輔酶A硫酯酶（ACOT1、2、4;Acot1～6）和Ⅱ型酰基輔酶A硫酯酶（ACOT7～9、11～15;Acot7～15）[7]。Ⅰ型酰基輔酶A硫酯酶的分子量約為40 ku，是α/ β水解酶蛋白家族的成員，其中還包括其他表現酯酶活性的酶如羧基酯酶和脂肪酶;Ⅱ型酰基輔酶A硫酯酶是“熱狗”域家族的成員，其中包括各種功能多樣的蛋白質[6]。小鼠基因組中包含的6個Ⅰ型Acots位于小鼠12 D3染色體簇內[3，8];而在人類中的4個Ⅰ型ACOTs則位于染色體14q24.3上的一個基因簇內[3，8]。盡管催化相同的反應，但2種酶在結構上并不相似，且不具有序列同源性，說明這2種類型的酶是趨同進化而來的，所以被稱為類似物而非同源物[9]。在Ⅰ型ACOTs中，各個酶之間以及在物種之間表現出高度的序列同源性，表明該類型酶成員是通過共同祖先的基因進化而來的[9]。與Ⅰ型酶不同，Ⅱ型ACOTs具有較低的序列相似度，但具有共同的結構特征。另外，ACOTs也歸類于ThYme（硫酯活性酶）數據庫的硫酯酶水解酶家族中，該數據庫亦涵蓋了許多物種[10-11]。

作為Ⅱ型酶成員之一的ACOT11，是一種長鏈酰基輔酶A硫酯酶，在棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）中高度表達，且受環境溫度和食物消耗量的影響[12-13]。Acot11在小鼠的體內主要分布于細胞質、內質網和細胞核，而其他哺乳動物中的分布位置還須要進一步的探索[14-15]。目前ACOT11及其家族基因的功能在生化和生物學上已有初步研究，但是它們的生理功能仍須深入探索。

1ACOTs家族研究進展

ACOTs也被稱為酰基輔酶A硫水解酶、酰基輔酶A硫酯水解酶、脫酰基酶[4]。脂肪酸在線粒體和過氧化物酶體中降解并為細胞的生理活動供能，這個過程稱為β氧化。ACOTs可以清除由β氧化而產生的對生物體不利的短鏈產物，是β氧化系統的關鍵酶之一。

游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）被細胞吸收后酯化為輔酶A（coenzyme A，CoA），由ACOTs家族基因通過酯化作用激活CoA，形成脂肪酸酰基輔酶A分子，這些分子可被氧化以產生能量或合并成各種復雜的脂質。ACOTs構成的一系列酶可以水解脂肪酰基輔酶A形成FFA和CoA，并且可以通過維持脂肪酰基輔酶A、FFA和CoA在適當的水平使生物體保持正常的生理活動，而脂肪酰基輔酶A作為脂肪酸合成與分解的重要中間物質在代謝能量方面發揮了巨大作用[16-17]。ACOTs的底物包括多種從短鏈飽和到長鏈飽和不等的脂肪酰基酯分子，以及多不飽和脂肪酰基輔酶A、支鏈脂肪酰基輔酶A和甲基支鏈脂肪酰基輔酶A[7，18]等。

除此以外，Adams等還通過試驗發現，ACOTs可能也作為一些轉錄因子的配體，參與了信號傳導、胞內運輸、囊泡出芽和內吞作用等有關的細胞系統與功能[19]，這類酶在生物體內發揮的重要性不言而喻。

Hunt等在早期已描述了有關ACOTs的活性特點[2]，這類酶的活性主要來自于一類更廣泛的硫酯水解酶。硫酯水解酶可以裂解硫原子和羰基之間的硫酯鍵，而大多數酰基輔酶A硫酯酶則專門作用于含有CoA的分子底物上[10]。Tillander等用過氧化物酶體增殖物誘導大鼠肝臟中的酰基輔酶A硫酯酶活性，通過觀察最后發現和鑒定了2種類型的酰基輔酶A硫酯酶[20]。

ACOTs最開始被發現于原核動物和真核動物中，目前已從細菌、酵母、植物和動物等多種生物中分離得到。在較高等的生物中，該基因多分布于細胞質、線粒體、過氧化物酶體和內質網中。而在哺乳動物組織中，該基因則廣泛分布于腦、肝、腎、心、肺、類固醇和BAT[21-22]中。含有哺乳動物ACOTs的細胞分布較為廣泛且數量較大，但是其單個酶很難從組織勻漿中純化出來，從而阻礙了早期的鑒定工作。此外，在文獻中經常報道純化后酶活性的喪失，直到后來編碼這幾個酶的cDNA被分離出來，單個的ACOTs酶才能夠被鑒定出來。目前，已有資料描述了幾個ACOTs家族成員的詳細特征，但這些酶作為健康和疾病中的關鍵代謝產物才剛開始被人們重視起來，其在預防和治療疾病方面具體發揮的作用和功能還須要進一步去探索。

1.1Ⅰ型酰基輔酶A硫酯酶——ACOT1～ACOT6

ACOT1是一種胞質酶，對長鏈（C12～C20）飽和和單不飽和酰基輔酶A具有底物選擇性[23]。在大鼠中該基因主要分布在肝臟[24]，其次在大鼠大腦、心臟、腎臟和睪丸[25]中也有被檢測到。Bikesh等發現，該酶的表達可能是由禁食和糖尿病引起的[24]。有資料顯示，在具有心臟功能障礙的小鼠中，Acot1的表達可以減少活性氧自由基并改善心臟功能[26-27]。

ACOT2對長鏈脂肪酰基輔酶A也具有選擇性[28]，該基因被發現存在于大鼠的腎臟、心臟、肝臟、大腦、BAT、骨骼肌和類固醇生成組織中[2]。Stavinoha等試驗證實，Acot2與解耦蛋白3 （uncoupling protein 3，UCP3）具有協同作用，能夠增加大鼠心肌和骨骼肌[29]中的脂肪酸氧化，并發現其在哺乳動物固醇生成中起著重要作用[29]。

ACOT3對長鏈和中鏈酰基輔酶A表現出底物特異性，是一種僅在小鼠體內被發現的過氧化物酶，該酶在腎臟中高度表達，且在使用過氧化物酶體激活劑和禁食后上調，并催化對棕櫚酰輔酶A具有最高活性的長鏈酰基輔酶A的水解[30]。

ACOT4主要在腎臟中表達，在肝臟和腸道中表達較少。在小鼠體內，Acot4對琥珀酰輔酶A表現出很高的特異性，對戊二酰輔酶A次之，對其他短鏈、中鏈、長鏈飽和及不飽和酰基輔酶A較差[8，31]。Hunt等認為這種特異性的差異是由于Acot4集合了小鼠Acot3、4和5功能的結果[8]。

ACOT5與ACOT4有相同的功能。該酶與小鼠Acot3具有82%的氨基酸序列同源性，在脾臟、腦、睪丸和腸道中表達量最高，但在人類中不存在。

ACOT6盡管已經在小鼠體內被成功克隆并進行了特性鑒定，但迄今為止，在人類中的克隆仍未成功。Hunt等沒有在人體組織中檢測到相應的mRNA，只能克隆該蛋白的一個較短版本[8]。

1.2Ⅱ型酰基輔酶A硫酯酶——ACOT7～ACOT15

ACOT7是目前研究最廣泛的酰基輔酶A硫酯酶，這種酶的主要亞型（ACOT7a）在小鼠的大腦和睪丸中高度表達，其他亞型（ACOT7b～7e）則在小鼠的心臟、肺、脾臟、腎臟和肝臟[32]中表達。ACOT7最初被稱為腦酰基輔酶A水解酶，因為它在哺乳動物中樞神經系統中具有較高的表達量和活性[32-33]。有資料表明，在癲癇患者的海馬體中幾乎不存在ACOT7，說明ACOT7在神經功能中具有一定的作用[34]。

ACOT8是一種過氧化物酶體蛋白，具有廣泛的底物特異性，包括中鏈、長鏈和甲基支鏈的酰基輔酶A、β-氧化和膽汁酸輔酶A的中間體[35]。它的活性能夠被CoA抑制，其表達通過禁食和過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-act-ivated receptors α，PPARα）的激活而上調[6，36]。

ACOT9位于線粒體且其表達較為廣泛，在小鼠腎臟、脂肪組織和腦中表達較高，而在肝臟中表達較低[30，37]。該基因對長鏈飽和的酰基輔酶A以及支鏈短鏈飽和酰基輔酶A特異性最強，其中許多酰基輔酶A是氨基酸降解途徑中的中間產物[30]。這些發現表明，ACOT9在線粒體脂肪酸和氨基酸代謝之間起到了調節聯系的作用[37]。該基因的同源基因已在幾種物種（包括青蛙、牛、野雞和水螅）中被發現，而ACOT10只在小鼠中被發現[20]。

關于ACOT11，Adams等在試驗中發現，小鼠BAT中該基因的表達在較低溫度下會被誘導表達，在高溫下則被抑制[19]。在小鼠中觀察到的ACOT11的表達可能會導致FFA增加，從而表現出對UCP1的抑制作用。試驗中還發現，與易肥胖的小鼠相比，不易肥胖的小鼠Acot11的轉錄量增加了2倍，所以研究人員推測這種現象可能與脂代謝有關[6]。

關于小鼠、大鼠和人的ACOT12的研究較多，目前主要集中在分子克隆、重組表達和功能表征上[30，38]。這3個物種的胞質同系物對乙酰輔酶A均表現出較高的特異性，均被腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）激活，并被二磷酸腺苷（ADP）抑制[30]。Acot12在大鼠中的表達是由包括饑餓和過氧化物酶體增殖物在內的代謝刺激誘導的，并通過再次投喂和胰島素的施用而降低[39-40]。該基因主要在肝、腎和小腸中表達[39]，說明其可能在糖異生中發揮一定的作用，然而其生物學功能仍然未知。

ACOT13是一個較小的硫酯酶，主要在高度氧化的組織中表達，包括肝臟、心臟、腎臟和BAT[41]，其表達受PPARα調控。Wei等發現，該基因敲除可使小鼠免受高脂飲食誘導的肝脂肪變性和葡萄糖穩態破壞帶來的損害[42]。而該基因的作用是在營養過剩的情況下，可以為長鏈脂酰輔酶A合成酶1和甘油-3-磷酸酰基轉移酶提供底物來促進脂肪生成[43]。

ACOT14剛開始被認為可以對蛋白激酶（Akt）C末端產生調節作用，所以被指定為C末端調節蛋白[44]。與ACOT13相似，該基因形成包含2個同型二聚體的四聚體[45-46]，所以它的作用可能是通過抑制Akt來促進細胞凋亡[47]。但是，目前尚不清楚該基因作為酰基輔酶A硫酯酶的生物學作用。

ACOT15主要位于線粒體基質中，對中鏈和長鏈飽和和不飽和酰基輔酶A，尤其是亞油酰基輔酶A表現出底物特異性。Zhuravleva等敲除小鼠的ACOT15后，發現小鼠的脂質代謝失調并且有患脂肪肝的傾向，而且線粒體的β氧化速率也有明顯降低[46]。由此可知，該基因在脂質代謝和調節線粒體的功能中具有關鍵作用。

2ACOT11研究進展

2.1ACOT11結構特征

ACOT11包含2個HotDog折疊域以及1個START域[48]。HotDog折疊域（圖1），顧名思義是一種類似于熱狗結構的折疊域。它包含類似于“小圓面包”的7個β-sheet（紫色和綠色），外包裹5匝類似于“香腸”的α-螺旋（淺藍色和深藍色）以及一層包括在螺旋上的環作為“調味品”[49]。HotDog折疊域最初在大腸桿菌β-羥基癸酰硫醇酯脫水酶（FabA）的結構中觀察到[50]，通常也被稱為4HBT （4-hydrox-ybenzoyl-CoA thioesterase）域，這是參考了“HotDog折疊域”一詞被創造出來的原型——假單胞菌酶[51]。這種折疊域后來被發現于許多原核生物和真核生物的結構中。START結構域[52]包含1個由9條鏈（紫色）組成的β-sheet和5個α-螺旋（淺藍色），長度約為210個氨基酸，可以與各種脂質結合介導細胞內功能，包括細胞內脂質運輸、脂質代謝和傳遞細胞信號[22]。到目前為止，START域的存在僅限于哺乳動物的ACOTs家族中，并且該結構域被認為可以提供更高水平的由脂質介導的硫酯酶活性調節[14，53-54]。人類和小鼠的基因組都是由15個START結構域蛋白組成的[1]。ACOT11起始域的X射線晶體結構已于2009年在PDB（PDB ID號為3FO5）中被發現，但尚未有描述該結構的期刊發表。在此，Kirkby等對其結構進行了初步分析：整個結構包含1個反平行的β-sheet，由9股環繞著5個α-螺旋，由β層和3個α層螺旋組成的隧道包圍著單個五甘醇分子[22]。由于這個結構與其他起始域結構相似推斷這可能就是脂質結合位點（圖2），但ACOT11起始域的特異性配體則尚未確定。

2.2ACOT11功能特征

ACOT11又稱為硫酯酶超家族成員（Them1）、棕色脂肪誘導性硫酯酶（BFIT）和類固醇激素急性調節蛋白相關脂質轉移（START）域14（StarD14），它是一個受環境溫度和食物消耗量控制的長鏈脂肪酰基輔酶A硫酯酶[55]，主要分布于線粒體和內質網，在肝臟中該基因則主要位于細胞質[20]。該基因在BAT中高度表達，但在肝臟和白色脂肪組織等其他組織中表達較低[2]。BAT是一種用于分解過多能量從而減少能量儲存的一種脂肪組織，它含線粒體數量較多，其中UCP-1能量代謝[56]和ATP的產生，為非戰栗產熱提供了基礎[35]。Kirkby等研究表明，在小鼠的BAT中，ACOT11在低溫下表達上調，在高溫下受到抑制，表達則會下調[22]。由此可見，該基因的功能主要是減少能量消耗并保存體內熱量[57]。

ACOT11的缺失可以減少生物體內炎癥的發生。Zhang等發現，該基因缺失會使小鼠體內的脂肪酰基輔酶A濃度增加，從而導致調節脂肪酸攝取的基因上調，使肝臟中的FFA濃度降低[12];而該基因的表達則會促進脂肪酰基輔酶A分解產生過量的FFA，由于FFA會導致體內產生各種炎癥[58]，所以降低脂肪酰基輔酶A的濃度對生物體是有利的。

肥胖與炎癥有關。ACOT11被敲除后，小鼠可以抵抗飲食誘導的肥胖，其表現為葡萄糖消耗增加，氧氣消耗量增加和產熱量的增加，并伴隨BAT中脂肪酸氧化效率的增加，且可上調促進能量消耗基因的表達，從而使脂質沉積減少[57];同時在ACOT11敲除后，小鼠還可以抵抗高脂飼料引起的白色脂肪組織炎癥的發生以及肝臟的脂肪變性[12]。在具有高基礎代謝率的動物中，這種在代謝應激后能夠減少熱量消耗的機制可能會使它們存活率更高;然而，在食物充足或飲食中脂肪含量較高的情況下，熱量消耗減少則會導致肥胖。另外，ACOT11的表達使FFA過度產生會引起胰島素的拮抗作用和內質網應激作用[12]。由于人類ACOT11與肥胖相關[19]，所以這些發現可以使ACOT11作為治療代謝綜合征的獨特思路。

3結論與展望

ACOTs家族包含多種酶，它們能水解脂肪酰輔酶A形成FFA和CoA。這些酶參與多種細胞過程，但主要被認為在脂質代謝中起重要作用。ACOTs的主要功能大致有以下幾點：（1）可以清除由β氧化而產生的對生物體不利的短鏈產物，促進脂肪酸的降解功能;（2）維持脂肪酰基輔酶A、FFA和CoA在適當的水平以使生物體保持正常的生理活動;（3）作為一些轉錄因子的配體，參與信號傳導、胞內運輸、囊泡出芽和內吞作用等有關的細胞系統與功能。盡管催化相同的酶促反應，ACOTs家族成員可以分為兩個不同的組：Ⅰ型和Ⅱ型。這2種類型的酶沒有共同的結構元素或序列同源性，屬于類似酶。而Ⅰ型酶中的各個酶具有高度的序列同源性，可以稱之為同源酶;Ⅱ型酶雖序列相似度不高，但具有共同的結構特征。在功能方面，Ⅰ型酶在過氧化物酶體和線粒體中起作用，主要控制脂肪酰基輔酶A氧化的速率。Ⅱ型酶則在脂質酰基輔酶A分子的細胞轉運中發揮更直接的作用，即控制它們的氧化方向，而不是復雜的脂質合成。關于ACOT11，其結構主要包含2個形似熱狗的HotDog域和1個START域，但是它的擬配體結合位點尚未確定。該基因的作用大致分為以下幾點：（1）減少生物體內的能量消耗并保存體內熱量;（2）ACOT11的表達使FFA過度產生會引起胰島素的拮抗作用、炎癥和內質網應激作用;（3）在基礎代謝率較高的動物中，該基因會使動物保存體內較多熱量而存活下去。然而，在基礎代謝率一般或者營養充足的情況下，熱量消耗得越少，動物自身的脂肪堆積就會越多，與肥胖有關的疾病就會越容易產生，這對動物本身反而大大不利。

盡管在過去的幾十年中，ACOTs在生化和生物學方面已得到相對較多的研究，但對其生理功能的探索卻是滯后的，許多關鍵問題仍然存在。另外，近些年來的研究極大地擴展了目前對ACOT11及其家族基因的了解，尤其是在小鼠和人類中該基因的新進展表明其在疾病的發病機理中起著關鍵作用，但是許多精確的生理功能尚未完全被發掘。因此，ACOT11及其家族基因的生物學作用正待進一步研究，以揭示其在常見疾病（包括肥胖癥、糖尿病和非乙醇性脂肪肝疾病）的治療中的獨特功能。

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