瘦素基因rs2167270G>A位點多態性與結直腸癌遺傳易感性的關系

楊姣姣　張舒龍　高學仁

摘 要：目的：分析瘦素基因rs2167270G>A位點多態性與結直腸癌遺傳易感性的關系。方法：收集100例結直腸癌患者和100例性別、年齡匹配的健康個體。采用Sanger測序法分析個體rs2167270 G>A位點基因型。結果：患者組rs2167270位點AA、AG和GG基因型數為1、22和77，健康組為7、33和60，兩組基因型數分布具有顯著差異。與攜帶rs2167270 GG基因型的個體相比，攜帶AA基因型的個體和攜帶AG基因型的個體患結直腸癌的風險顯著降低。此外，與攜帶rs2167270 G等位基因的個體相比，攜帶A等位基因的個體患結直腸癌的風險顯著降低。結論：瘦素基因rs2167270 G>A位點多態性與結直腸癌遺傳易感性相關。

關鍵詞：瘦素; rs2167270; 結直腸癌; 易感性

中圖分類號：R735.37? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? 文章編號：1006-3315（2021）3-196-002

結直腸癌是全球最常見的癌癥之一，診斷時約有20%的患者發生遠處轉移。盡管基于5-氟尿嘧啶的全身治療顯著改善了轉移性結直腸癌患者的預后，但整體效果仍然不理想[1]。更好地了解結直腸癌發生發展的分子機制，可為預防甚至逆轉現有狀況開辟新的途徑。

瘦素是一種主要由脂肪細胞分泌的具有飽腹功能的蛋白質類激素，具有廣泛的生物學效應。瘦素作為結腸上皮細胞的生長因子，可促進腫瘤細胞的增殖和遷移并抑制細胞凋亡。研究發現位于瘦素基因上的rs2167270 G>A多態性位點不僅與血清瘦素水平有關，還與多種腫瘤的遺傳易感性有關[2]。本文通過收集100例結直腸癌患者和100例健康個體的外周血標本，采用病例對照研究方法探討了rs2167270 G>A位點多態性與結直腸癌遺傳易感性的關系。

1.材料與方法

1.1研究對象

選取100例結直腸癌患者，其中男性56例，女性44例，平均年齡58.7±6.2。選取健康體檢者作為對照組，其中男性56例，女性44例，平均年齡57.5±5.8。兩組性別和年齡分布均無統計學差異（P>0.05）。分別采集患者和健康個體外周血1mL。

1.2基因組DNA提取和基因分型

采用Chelex-100法提取外周血中白細胞DNA，用聚合酶鏈式反應擴增含rs2167270 G>A位點的片段，最后利用Sanger法對擴增產物進行測序和基因分型。

1.3統計分析

利用logistic回歸計算比值比（OR）和95%置信區間（CI），分析rs2167270 G>A位點多態性與結直腸癌遺傳易感性的關系。

2.結果

2.1兩組外周血中rs2167270位點基因型分布頻率的比較

結直腸癌組和對照組組AA、AG和GG基因型數目分布具有統計學差異，其中患者組為1、22和77，健康組為7、33和60（P=0.005）。見表1。

2.2 rs2167270位點多態性與結直腸癌遺傳易感性的關系

與攜帶rs2167270 GG基因型的個體相比，攜帶AA基因型的個體和攜帶AG基因型的個體患結直腸癌的風險顯著降低（AAvs.GG：OR=0.11，95%CI=0.01～0.93，P=0.016;AGvs.GG：OR=0.52，95%CI=0.27～0.98，P=0.042;（AA+AG）vs.GG：OR=0.45，95%CI=0.24～0.83，P=0.009）。

此外，與攜帶rs2167270 G等位基因的個體相比，攜帶A等位基因的個體患結直腸癌的風險顯著降低（Avs.G：OR=0.44，95%CI=0.26～0.76，P=0.003）。

3.討論

結直腸癌是一種源自結腸或直腸的胃腸道惡性腫瘤，流行病學證據表明結腸癌和肥胖之間有明顯的聯系。這兩種疾病都與久坐不動的生活方式、高能量飲食以及對蔬菜、水果和纖維的攝入有限有關。許多研究指出肥胖和超重是結直腸癌發生的危險因素。因此，肥胖/超重相關基因可能與結直腸癌的發生相關。

人體內95%的瘦素都是由脂肪細胞產生，肥胖和超重機體的瘦素水平明顯高于正常人。目前已有大量數據表明瘦素和瘦素受體結合可促進腫瘤細胞增殖，血管生成，間充質轉化，抗凋亡作用，而這正是腫瘤發生的必要條件[3]。2012年，Ho等報道說，高水平的瘦素更易導致結直腸癌的發生[4]。此后Song等研究發現血漿中可溶性瘦素受體的水平與直腸癌風險增加顯著相關[5]。這些研究表明，瘦素與結直腸癌之間有密切關系。

單核苷酸多態性是人類可遺傳的變異中最常見的一種，它在人類基因組中廣泛存在。結直腸癌的發病機制至今仍未被闡明，但是大多數研究者發現單核苷酸多態性與結直腸癌的易感性有關[6]。rs2167270是瘦素基因上位于5非翻譯區的單核苷酸多態性位點。目前關于瘦素基因rs2167270與癌癥之間關系的研究多集中在白人中。關于rs2167270G>A與亞洲人群之間的關系研究較少且有爭議。Zhang等[7]報道rs2167270G>A變異可能增加肝癌的風險。Yang等[8]首次發現rs2167270G>A基因多態性降低了亞洲人患食管胃交界腺瘤的風險。目前尚不清楚這種單核苷酸多態性與亞洲人患結直腸癌風險的潛在關系。

本研究結果表明，瘦素基因中的一個單核苷酸多態性位點rs2167270G>A與結直腸癌遺傳易感性有關。攜帶rs2167270 AA基因型的個體和AG基因型的個體發生結直腸癌的風險較攜帶GG基因型的個體分別降低了89%和48%。鑒于rs2167270 G>A位點位于瘦素基因的5非翻譯區，不能翻譯成氨基酸肽，我們推測其可能通過影響影響RNA的翻譯，穩定性和轉錄，然后改變瘦素蛋白的表達，進而影響個體患結直腸癌的風險。然而這一假設需要通過分子生物學實驗進一步證實?？傊斍把芯勘砻魇菟鼗騬s2167270 G>A位點多態性與結直腸癌發病風險的降低顯著相關，該位點有望作為預測結直腸癌遺傳易感性的生物標志物。

基金項目：本文為2020年度山西省研究生教育改革（指令性）研究課題，2020YJJG123

參考文獻：

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