抗癌扶正方聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的臨床觀察

張一君 馬海珍 王展海

(1北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院乳腺外科，河北 張家口 075000；2張家口市懷來(lái)縣醫(yī)院外科)

乳腺癌是肺癌后女性死亡的第二大常見(jiàn)原因，嚴(yán)重地威脅著女性患者的生命健康。而三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一個(gè)亞組，在病理學(xué)上被定義為雌激素受體(ER)陰性，孕酮受體(PR)陰性和人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)2陰性疾病〔1，2〕。盡管乳腺癌的治療普遍有所改善，但TNBC仍然是一個(gè)持續(xù)的挑戰(zhàn)，因?yàn)榕c其他亞型相比，它與更高的復(fù)發(fā)頻率，更短的無(wú)病生存率和更差的總生存率相關(guān)，盡管采用類(lèi)似其他乳腺癌的治療方法〔3〕。由于TNBC高復(fù)發(fā)率，無(wú)病生存期短和早期內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后較其他亞型差，轉(zhuǎn)移性TNBC(mTNBC)患者的中位生存率為6.0～13.3個(gè)月〔4〕。目前大量研究中已經(jīng)證實(shí)了基于鉑類(lèi)化學(xué)療法在mTNBC患者中的有效性〔3，5〕，本研究旨在分析抗癌扶正方聯(lián)合化療治療mTNBC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年6月至2018年6月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院外科就診的mTNBC患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①以上入選患者均為女性，經(jīng)CT、MRI檢查及病理活檢證實(shí)為mTNBC；②入組治療前3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行放化療、中醫(yī)藥及免疫治療；③預(yù)計(jì)生存期>4個(gè)月；④患者知情同意本次研究，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他惡性腫瘤者；②對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；③存在心力衰竭、心律失常及心肌缺血等病史者；④有活動(dòng)性感染者；⑤身體情況較差不能耐受化療者；⑥中途退出者或采用其他治療方法者。隨機(jī)分為兩組各60例。對(duì)照組平均年齡(50.58±5.76)歲，轉(zhuǎn)移情況：?jiǎn)伟l(fā)轉(zhuǎn)移灶35例，包括肝轉(zhuǎn)移14例，骨轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移7例，腦轉(zhuǎn)移6例；廣泛轉(zhuǎn)移25例，包括2個(gè)轉(zhuǎn)移灶12例，3個(gè)轉(zhuǎn)移灶8例，≥4個(gè)轉(zhuǎn)移灶5個(gè)。觀察組平均年齡(51.04±5.85)歲，轉(zhuǎn)移情況：?jiǎn)伟l(fā)轉(zhuǎn)移灶32例，包括肝轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移9例，肺轉(zhuǎn)移6例，腦轉(zhuǎn)移5例；廣泛轉(zhuǎn)移28例，包括2個(gè)轉(zhuǎn)移灶13例，3個(gè)轉(zhuǎn)移灶9例，≥4個(gè)轉(zhuǎn)移灶6個(gè)。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 兩組均在用藥前進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗過(guò)敏處理。對(duì)照組給予注射用鹽酸吉西他濱〔山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司；規(guī)格0.2 g (以吉西他濱計(jì))，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163144〕，根據(jù)患者體表面積計(jì)算用藥劑量1 000 mg/m2，在第1、8日靜脈滴注，同時(shí)給予順鉑注射液(諾欣)(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格20 ml∶20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163144)療法，每療程為4 w，共6個(gè)療程；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合辯證加減抗癌扶正方(主要成分生黃芪30 g，龍葵、南沙參、斑蝥、刺五加各15 g，黨參、枸杞子、莪術(shù)、炒白術(shù)各12 g，茯苓、肉蓯蓉各9 g)療法，水煎服，每日l(shuí)劑，分2次飯后半小時(shí)口服。以上均連續(xù)治療6個(gè)療程。此外，每組患者每周均至少做1次血常規(guī)與血生化檢測(cè)。

1.3評(píng)定指標(biāo) 兩組在第1次化療前均行CT、磁共振成像(MRI)檢查及骨掃描記錄病灶的基線值，同時(shí)在每2個(gè)療程均復(fù)查基線病灶，評(píng)價(jià)療效，對(duì)于化療臨床獲益者初次評(píng)價(jià)后每隔4 w重新進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)1次，而對(duì)發(fā)生相關(guān)臨床癥狀者盡快行相關(guān)影像學(xué)檢查評(píng)估。采集患者化療前后的靜脈血3 ml，2 000 r/min離心10 min(離心半徑15 cm)，備存待檢。采用上海勤翔提供的CHTN-0657型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀發(fā)光法檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)糖類(lèi)抗原(CA)153、CA125水平。

參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RICIST)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：完全緩解(CR)：病灶明顯縮小，病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)；部分緩解(PR)：病灶體積縮小>30%；病情穩(wěn)定(SD)：病灶體積有變化，但增減幅度<30%，病情進(jìn)展(PD)產(chǎn)生新病灶，或病灶體積增幅>20%；總緩解率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)指患者開(kāi)始接受首次化療到發(fā)生病情進(jìn)展或死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件行t、χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 兩組總緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%),n=60〕

2.2兩組PFS比較 觀察組平均PFS、中位PFS均明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組PFS比較個(gè)月)

2.3兩組化療前后血清CEA、CA153與CA125水平比較 兩組化療前血清CEA、CA153與CA125水平比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；化療6個(gè)療程后，兩組CEA、CA153與CA125水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組CEA、CA153與CA125水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組化療前后血清CEA、CA153與CA125水平比較

2.4兩組毒副作用比較 在治療過(guò)程中主要發(fā)生骨髓抑制(血小板計(jì)數(shù)與粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減小)與消化道(惡心、嘔吐)毒副作用。其中觀察組骨髓抑制發(fā)生程度與消化道毒副作用明顯輕于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4，表5。

表4 兩組骨髓抑制發(fā)生程度比較〔n(%),n=60〕

表5 兩組消化道毒副作用比較〔n(%)，n=60〕

3 討 論

乳腺癌具有不同的形態(tài)學(xué)外觀，分子特征，行為和對(duì)治療的反應(yīng)〔7〕。然而，具有明顯相似特征的患者結(jié)果可能不同，為了將患者細(xì)分為可用于支持管理決策的明確定義的類(lèi)別，已將各種公認(rèn)的預(yù)后因素組合以構(gòu)成預(yù)后指標(biāo)。基于分子生物標(biāo)志物如激素受體(HR)的亞組具有避免組織病理學(xué)固有的主觀性的優(yōu)點(diǎn)。目前，HR，即ER和PR及HER2的表達(dá)在乳腺癌分類(lèi)中起重要作用，至少部分是因?yàn)樗鼈冾A(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)〔4，8〕。沒(méi)有HR或HER2表達(dá)的腫瘤被稱(chēng)為T(mén)NBC。他們?cè)跓o(wú)疾病和總體存活方面的預(yù)后較差，目前對(duì)這組患者缺乏靶向治療。TNBC具有幾種特征性的侵襲性臨床病理學(xué)特征，包括發(fā)病年齡和腫瘤大小，其組織學(xué)標(biāo)志包括高級(jí)別，高增殖活性，缺乏浸潤(rùn)邊緣的壞死灶區(qū)，腺體形成不存在，中央瘢痕/纖維化灶的存在和突出的淋巴漿細(xì)胞炎性浸潤(rùn)〔9，10〕。然而，TNBC的大多數(shù)組織學(xué)特征不是特異性的，并且在其他高級(jí)別實(shí)體瘤中觀察到。TNBC傾向于腦和肺的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而不是淋巴結(jié)，骨或肝，這可能是由于TNBC對(duì)血源性而非淋巴性擴(kuò)散的傾向，TNBC與微血管密度增加相關(guān)，但與非TNBC相比，與淋巴血管密度無(wú)關(guān)〔11〕。

順鉑和吉西他濱聯(lián)合治療是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效方案。與卡鉑相比，順鉑在局部晚期TNBC的新輔助治療中表現(xiàn)出更高的療效，患者的病理完全緩解率和總生存率顯著提高〔12〕。同樣在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，順鉑導(dǎo)致的反應(yīng)比卡鉑更多。研究顯示，對(duì)mTNBC患者進(jìn)行吉西他濱和順鉑作為一線聯(lián)合治療的階段性研究表明，基于在順鉑的新輔助和轉(zhuǎn)移環(huán)境中可以更好地控制TNBC，也因順鉑和吉西他濱的協(xié)同效應(yīng)的臨床證據(jù)〔13〕。研究表明，TNBC可能對(duì)順鉑等DNA損傷劑更敏感〔14〕。此外，臨床顯示行多次較大強(qiáng)度的化療會(huì)明顯降低轉(zhuǎn)移性TNBC患者的化療耐受性，而辨證論治的中醫(yī)指導(dǎo)思想在臨床上顯示出一定的效果，可能具有彌補(bǔ)化療的不足，降低毒副反應(yīng)，可能延長(zhǎng)患者的生存期〔15〕。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺癌發(fā)病的病理歸因于肝郁，郁怒傷肝，肝失疏泄則胸脅脈絡(luò)氣機(jī)不利。據(jù)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，乳房屬胃，乳頭屬足厥陰肝經(jīng)、肝脈布絡(luò)胸脅，脾胃互為表里，脾傷則運(yùn)化無(wú)權(quán)，經(jīng)絡(luò)痞澀，結(jié)滯乳中而成本病〔16，17〕。近年來(lái)中醫(yī)藥治療肝氣郁結(jié)顯示出較好的治療效果。毛靜瑜等〔18〕采用扶正化瘤方聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床有效率為44.1%高于單純化療治療患者的35.3%，且CEA、CA153和CA125水平明顯低于單純化療患者及毒副反應(yīng)也較低。提示輔助中藥具有較好的治療效果好，安全性高。蘇泊盛等〔19〕采用化療+口服扶正合劑治療晚期TNBC患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤控制率更優(yōu)，卡氏評(píng)分、臨床癥狀改善更優(yōu)及不良反應(yīng)發(fā)生率更低。最后CA153水平明顯降低，提示輔助扶正合劑可發(fā)揮增效減毒的作用。本研究結(jié)果提示輔助抗癌扶正方可以延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性TNBC患者的生存期，并降低化療過(guò)程中的毒副反應(yīng)，且一定程度上降低血清腫瘤標(biāo)志物，表明其具有良好的輔助抗癌效果，值得臨床應(yīng)用。