唐曉紅，周自純，伊富芳

平頂山市婦幼保健院產后保健科，河南 平頂山 467000

宮頸癌是影響女性健康的第三大惡性腫瘤，據統計，全球每年有56.9萬例新發確診，死亡例數約為31.1萬例。手術根治性切除、放療和化療是臨床治療宮頸癌的主要手段，可有效延長患者中位無進展生存期，但仍有部分患者出現腫瘤復發或轉移。對于復發或轉移性晚期宮頸癌患者，一般根據患者具體狀況采取個體化治療方案，一線治療方案包括化療、局部姑息放療及生物靶向治療，傳統化療因效果不佳且不良反應大，使患者生活質量大幅度下降，局部姑息放療僅對寡轉移病灶或發生骨轉移的患者有效，故靶向性的生物制劑成為臨床關注的重點。臨床用于靶向性治療的藥物有甲磺酸阿帕替尼、貝伐珠單抗及舒尼替尼等，主要作用機制為抗血管生成。甲磺酸阿帕替尼主要作用于血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），是中國自主研發的口服抗腫瘤藥物，經大量臨床研究驗證安全有效，可作為晚期胃癌、肝癌等一、二線治療失敗后的治療方案。本研究探討甲磺酸阿帕替尼在晚期宮頸癌中的應用效果及對預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年6月至2017年6月平頂山市婦幼保健院收治的標準方案治療失敗后采取甲磺酸阿帕替尼治療的晚期宮頸癌患者的病歷資料。納入標準：均經過病理學檢查確診為晚期宮頸癌，且經標準方案治療失敗；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤1分。排除標準：治療前心、肝、腎功能及血壓異常（藥物控制效果不佳）；臨床及隨訪資料不全。根據納入、排除標準，共納入120例晚期宮頸癌患者，按治療方案的不同分為觀察組75例和對照組45例。對照組采取二線或二線以上化療方案，觀察組采取甲磺酸阿帕替尼聯合二線或二線以上化療方案。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組根據患者具體狀況采取二線或二線以上化療，藥物包括多西他賽、長春瑞濱、伊立替康、拓撲替康、氟尿嘧啶、鉑類等，14天為1個化療周期，共化療6個周期。觀察組給予甲磺酸阿帕替尼聯合二線或二線以上化療藥物（同對照組）治療，甲磺酸阿帕替尼用法用量：飯后半小時口服，劑量為500 mg/d，28天為1個治療周期，連續服用3個周期。

1.3 療效評價

評價標準：完全緩解（CR），腫瘤病灶消失且未發現新病灶；部分緩解（PR），腫瘤最大徑縮小≥30%；疾病穩定（SD），腫瘤最大徑縮小＜30%或增大＜20%；疾病進展（PD）：腫瘤最大徑增大≥20%或有新的病灶。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

①評價患者治療期間的不良反應，包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、便秘或腹瀉、乏力、腎功能受損等，參照抗腫瘤藥物不良反應評價標準進行分級，并計算不良反應總發生率。②分析從化療之日起3年內的隨訪資料，繪制生存曲線并計算中位總生存時間（overall survival，OS）及中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行分析，符合正態分布且方差齊的計量資料以均數±標準差（

x-

±

s

）表示，多組比較采用單因素方差分析，兩組比較采用兩獨立樣本

t

檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank法進行檢驗；多因素分析采用Cox比例風險回歸模型；以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者ORR、DCR分別為61.33%（46/75）、86.67%（65/75），均高于對照組的42.22%（19/45）、71.11%（32/45），差異均有統計學意義（

χ

=4.138、4.393，

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者不良反應主要為1級和2級，無4級不良反應，最常見的為高血壓、手足綜合征及蛋白尿，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況

2.3 生存分析

觀察組患者1年、2年、3年生存率分別為88.00%、38.70%、21.30%，對照組患者1年、2年、3年生存率分別為61.70%、25.10%、16.00%。觀察組患者中位OS為20.00個月，長于對照組的14.68個月，差異有統計學意義（

χ

=4.233，

P

=0.040）。觀察組患者中位PFS為15.20個月，長于對照組的10.98個月，差異有統計學意義（

χ

=3.992，

P

=0.046）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=75）與對照組（n=45）患者的生存曲線

圖2 觀察組（n=75）與對照組（n=45）患者的無進展生存曲線

2.4 晚期宮頸癌患者預后影響因素的單因素分析

不同年齡、ECOG評分、病理類型的晚期宮頸癌患者3年生存率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；不同腫瘤轉移部位數量、臨床分期及治療方案的宮頸癌患者3年生存率比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 晚期宮頸癌患者預后影響因素的單因素分析（n=120）

2.5 晚期宮頸癌患者預后影響因素的多因素分析

以單因素分析中差異有統計學意義的因素為自變量，OS為因變量，Cox比例風險回歸分析結果顯示，腫瘤轉移部位數量＞1個、臨床分期為Ⅳ期、單純化療均是影響晚期宮頸癌患者OS的獨立危險因素（

P

＜0.05）。（表5）

表5 晚期宮頸癌患者預后影響因素的Cox比例風險回歸分析

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統常見惡性腫瘤，發病率僅次于乳腺癌，而且易發生復發或遠處轉移，預后不良。隨著近年中國對宮頸癌知識的普及以及宮頸癌疫苗的推廣，宮頸癌患者的5年生存率得到改善，但也僅僅在50%左右。相關報道顯示，腫瘤的局部復發或遠處轉移是影響宮頸癌生存率的主要原因，約35%的患者初治后2年內再次復發或發生轉移，由于不能再次進行手術或放療，化療成為這類患者主要的治療手段，但療效有限，不良反應嚴重。因此，尋找一種新的抗腫瘤藥物用于標準方案治療失敗后的晚期宮頸癌患者成為臨床亟待解決的問題。

隨著生物醫藥的大力發展以及腫瘤機制研究的深入，針對腫瘤的靶向制劑成為臨床研究的熱點。研究顯示，血管生成是維持組織新陳代謝的基本條件，但腫瘤血管形成會促使大量的氧氣和營養物質被輸送到腫瘤組織，導致腫瘤體積快速增長，進而引發血管生成增多，如此惡性循環最終造成腫瘤失控發生轉移。因此，通過抗血管生成抑制腫瘤生長可作為治療惡性腫瘤的一種有效途徑。目前臨床常見的抗血管生成藥物有阿帕替尼、貝伐珠單抗及舒尼替尼等，臨床僅推薦貝伐珠單抗作為復發或轉移性晚期宮頸癌的一線藥物，但長期用藥不良反應多，如高血壓、蛋白尿、栓塞等，而二線治療方案尚無定論，免疫治療是其中一個研究方向。最新研究顯示，帕博利珠單抗作為二線藥物治療晚期宮頸癌，療效尚可，但進口藥物昂貴的價格導致臨床應用受限。甲磺酸阿帕替尼是中國自主研發的抗血管生成藥物，于2014年被國家批準作為晚期胃癌或胃-食管結合部腺癌三線及以上的治療藥物，而且在其他惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、骨肉瘤、結直腸癌中也有較好的效果。甲磺酸阿帕替尼是作用于VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑，通過選擇性地與VEGFR2胞內酪氨酸ATP結合位結合，使酪氨酸激酶的活性受到抑制，從而阻斷下游信號通路，抑制腫瘤血管生成。

本研究結果顯示，觀察組患者ORR、DCR分別為61.33%、86.67%，均高于對照組的42.22%、71.11%，表明甲磺酸阿帕替尼對晚期宮頸癌患者的近期療效顯著。進一步分析兩組生存情況顯示，觀察組患者中位OS及中位PFS均長于對照組，提示在二線治療宮頸癌失敗后甲磺酸阿帕替尼可作為后續治療的選擇，改善患者遠期預后。關于阿帕替尼的體外細胞實驗顯示，一定濃度的阿帕替尼可抑制人宮頸癌細胞（SiHa）和人子宮鱗狀細胞癌細胞（HCC94）的增殖，而且對化療藥物紫杉醇有增效作用。還有研究指出，阿帕替尼聯合放療對細胞分裂暫停期（G期）/DNA合成前期（G期）有明顯的阻滯作用，在促進HaLa細胞凋亡方面作用不明顯，其相關作用機制尚不清楚。比較兩組患者不良反應發生情況發現，大多數患者不良反應為1級和2級，少數為3級，未發生嚴重的4級不良反應，而且高血壓的發生率最高，其次是手足綜合征和蛋白尿，但兩組比較差異無統計學意義。本研究與既往臨床研究結果一致，在甲磺酸阿帕替尼劑量減少或對癥治療后，患者的不良反應可降低至1級或消失，提示甲磺酸阿帕替尼具有較高的安全性，不會增加放化療的不良反應。本研究進一步研究發現，晚期宮頸癌患者的3年生存率與患者年齡、ECOG體力狀況評分、病理類型無關，而與腫瘤部位轉移數量、臨床分期、治療方案有關。多因素Cox比例風險分析結果顯示，臨床腫瘤轉移部位數量＞1個、臨床分期為Ⅳ期、單純化療均是影響晚期宮頸癌患者OS的獨立危險因素，與既往研究結果一致。

綜上所述，在標準化療方案治療失敗后，甲磺酸阿帕替尼可明顯改善晚期宮頸癌患者的近期及遠期預后，且不良反應癥狀較輕，顯示了較好的安全性。