乳腺小細胞癌的輔助治療研究現狀

姚玲莉 王金秋 郭宇 葉丹

【摘要】 乳腺小細胞癌是一種形態上低分化的乳腺神經內分泌腫瘤，發病率極低，預后極差。治療除了手術以外還有輔助治療。目前針對乳腺小細胞癌臨床上暫無標準治療方案，臨床上多參考肺小細胞癌，但效果不佳。輔助治療方案的選擇應依據腫瘤免疫組化，以期達到個體化精準治療，有效改善患者生存結果。本文復習國內外文獻，從內分泌治療、化學治療、靶向治療、免疫治療等方面介紹乳腺小細胞癌的輔助治療研究進展。其中，內分泌治療和細胞毒性藥物治療在乳腺小細胞癌中應用較廣，靶向治療和免疫治療有多項相關臨床試驗，是當前研究熱點。

【關鍵詞】 乳腺小細胞癌 乳腺神經內分泌癌 乳腺癌 輔助治療

Research Status of Adjuvant Therapy for Small Cell Carcinoma of the Breast/YAO Lingli， WANG Jinqiu， GUO Yu， YE Dan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（29）： -188

[Abstract] Small cell carcinoma of the breast is a morphologically poorly differentiated neuroendocrine tumor with extremely low morbidity and poor prognosis. Treatments have adjuvant therapies in addition to surgery. However， at present， there is no standard treatment for breast small cell carcinoma， and lung small cell carcinoma is often referred to in clinic， but it doesnt work well. The choice of adjuvant therapy is based on tumor immunohistochemistry in order to achieve individual accurate treatment and effectively improve the survival results of patients. This article reviews the literature at home and abroad and introduces the research progress of adjuvant therapy for breast small cell carcinoma from the aspects of endocrine therapy， chemotherapy， targeted therapy and immunotherapy. Among them， endocrine therapy and chemotherapy are widely used in breast small cell carcinoma， targeted therapy and immunotherapy have a number of related clinical trials， which are the current research hotspots.

[Key words] Small cell carcinoma of breast Neuroendocrine carcinoma of the breast Breast cancer Adjuvant therapy

First-authors address： School of Medicine， Ningbo University， Ningbo 315211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.29.046

乳腺神經內分泌腫瘤被視為一種上皮起源的獨立的實體乳腺癌，并以形態學分類，低分化神經內分泌癌為小細胞癌[1]。95%原發小細胞癌常發生在肺部，原發乳腺小細胞癌（small cell carcimoma of breast，SCCB）發生率極低，占原發性乳腺癌不足1%。但SCCB是一種高度惡性的腫瘤，發現時相對晚期，42%的乳腺小細胞癌患者表現為局限性疾病，39%的患者表現為局部疾病，19%的患者表現為遠處轉移。一項關于乳腺小細胞癌的大型SEER數據庫研究顯示，與乳腺神經內分泌腫瘤相比，它的疾病特異性生存期（disease-specific survival，DSS）和總生存期（overall survival，OS）更短，5年DSS率為50.5%，5年OS率為32%[2]。介于病例數較少，目前缺乏大型前瞻性研究與針對性臨床治療指南，臨床上以肺小細胞癌輔助治療方案為參考，常難達到預期效果，亟須進一步提高對它的認識與總結。

1 內分泌治療

盡管在形態上SCCB與肺小細胞癌相似，但不同解剖部位的低分化神經內分泌腫瘤在生物學行為和基因組特征上存在差異，乳腺小細胞癌病理組織33%～50%表現為ER、PR呈陽性[3]。在過去臨床實踐中，參照免疫組化結果對激素受體陽性患者采取內分泌治療，展現出有益的生存結果。WEI等[4]報道了第一個乳腺神經內分泌腫瘤的病例對照，共入組68例對象，并與2組浸潤性乳腺癌匹配，結果顯示經內分泌治療患者5年總生存率為90%，5年無病生存率80%，而未經內分泌治療患者僅分別為33%和27%。由于樣本數量局限，未顯示統計學意義，但仍提示內分泌治療對延長患者總生存期和無遠處復發生存期有一定意義。我國學者王杰等[5]和黃莉等[6]回顧性分析研究中也有相同結論。激素受體表達陽性的SCCB，包括晚期轉移患者同樣對內分泌治療展現良好的反應性。據文獻[7]報道，激素受體表達陽性的晚期骨轉移SCCB患者，依據絕經狀態啟用來曲唑治療后，PET-CT顯示骨轉移消失，縱隔淋巴結變小，并且臨床反應時間維持至少12個月。因此建議在乳腺神經內分泌小細胞癌患者治療中其他激素受體陽性浸潤性癌一樣，同樣加入內分泌治療。2019年WHO推薦可根據腫瘤的雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態決定對乳腺小細胞癌是否采取內分泌治療[8]。內分泌治療具有成本低、副作用相對較小等優點，在SCCB中降低腫瘤復發，改善生存期，仍需大樣本數據和長期隨訪結果支持。

2 化學治療

化療常用于復發高風險乳腺癌患者。從病理學而言，SCCB分化程度較低，腫瘤細胞呈浸潤性，細胞密集，深染，胞漿稀少，組織學分級高于其他類型神經內分泌腫瘤，腫瘤內壞死區常見，淋巴血管浸潤頻繁[9]。免疫組化常顯示Ki-67高表達[10]，至少>40%[11]，意味著SCCB腫瘤增殖活性高，復發風險增大，而Ki-67高表達患者可從化療中獲益[12]。各方認為，對SCCB患者應推薦化療，尤其是早期SCCB。ⅡA期絕經前SCCB患者術后采用順鉑聯合依托泊化療，在術后2年隨訪期間內，未出現疾病復發[13]。早期小細胞癌從化療獲益更大。Dakhil等[14]提出，肺外小細胞癌預后主要與診斷階段、治療方式有關，其中化療與肺外小細胞癌患者的總生存期有關。尤其是局限性病變的早期患者，接受化療后中位生存期為65個月，而未接受化療僅為7個月（P=0.007），與接受化療的晚期轉移患者無明顯差異，而同樣未接受化療的晚期轉移患者中位生存期縮短至3個月[95%CI（0.1，5）]。對于局部晚期或無法手術的患者，可采用新輔助化療。張永林等[15]報道1例SCCB接受6個周期多西他賽、表柔比星聯合環磷酰胺方案，腫瘤縮小54.83%。新輔助化療在SCCB中也可縮小腫塊，為患者爭取手術機會。

在未確立標準治療方案之前，多種化療方案可能帶來盲目使用細胞毒性藥物和過度治療等不良結果。如何選擇最佳化療方案？部分學者認為適用于早期肺小細胞癌的一線方案鉑類為基礎聯合依托泊苷，仍是多數包括SCCB在內的肺外小細胞癌的治療首選[14，16]。患者可獲得客觀緩解，但多為部分緩解并且持續時間短[17]。SCCB具有高復發風險，有學者發現，在以鉑類為基礎方案化療后，氨柔比星單藥可用作敏感復發人群有效的補救治療[18]。但仍有學者持不同意見，Inno等[12]認為目前缺乏乳腺腫瘤中順鉑及依托泊苷有效數據，建議根據導管癌指南進行治療。

3 放療

3.1 局部放療 依據術中淋巴結轉移情況以及是否保乳對乳腺癌患者進行腫瘤區域和淋巴結放射治療，是乳腺癌患者術后重要管理手段。在Hare等[19]研究中提示放療對早期局部患者更有意義，該研究共收集199例SCCB病例，劃分為局限病變組、局部病變組和遠處轉移組，并與同時期的81 933例肺小細胞癌階段特異生存率比較。結果顯示，就生存結果而言，局限病變組（150個月 vs 16個月，P<0.01）和局部病變組（56個月 vs 13個月，P<0.01）更佳，遠處轉移組（7個月 vs 7個月，P=0.43）則效果不佳。但局部（202個月 vs 147個月，P=0.48）或區域性疾病（52個月 vs 75個月，P=0.650）的患者的OS差異無顯著相關性，與放療無關。臨床治療中，仍建議患者進行局部放療，它可降低早期局限病變患者的復發率并改善生存。

3.2 顱內預防性照射 當發生顱內轉移，血腦屏障的存在，使進入顱內的化療藥物濃度減低，不足以殺傷顱內腫瘤細胞。進行顱內預防性照射可以有效減少顱內轉移發生，提高患者生存率。一般而言，肺外小細胞癌顱內轉移發生率為1.7%～40%[20]，轉移風險低于肺小細胞癌。但在臨床中不常規推薦乳腺小細胞癌患者行顱內預防性照射。顱內轉移發生率主要與小細胞癌原發部位有關[20]，除原發頭頸部和前列腺小細胞癌患者發生顱內轉移風險較高外，其他肺外小細胞癌患者不推薦進行顱內預防性照射。

4 靶向治療

4.1 人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor，HER2） 靶向治療是近年的研究熱點，在各類腫瘤中有廣泛應用。HER2在SCCB組織中僅偶爾表達，作用尚不明確，但可以假設它與對其他浸潤性乳腺癌的作用相似，考慮對HER2陽性的SCCB進行抗HER2治療[8]。臨床相關抗HER2靶向治療治療數據較為缺乏。

4.2 PIK3CA途徑 PIKCA基因編碼I類磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylino-sitol 3-kinases，PI3Ks）的p110催化亞單位。PI3Ks作為PI3K-AKT信號傳導通路上重要激酶，受到細胞表面受體激活后，通過磷酸化作用，觸發一系列細胞內信號傳遞。PIK3CA基因突變后，PI3Ks在細胞生長、增殖、凋亡、自噬等重要信息傳遞中失去作用[21]，導致細胞過度生長，形成腫瘤細胞。在報道中乳腺小細胞癌PIK3CA基因突變頻率較肺小細胞癌更高。McCullar等[22]對19例SCCB進行了全面的基因組分析，并以58例肺小細胞癌為對照，結果表明所有病例HER-2和cMET均未擴增，但有33%SCCB中存在PIK3CA基因突變，而在肺小細胞癌腫未發現突變（P=0.005）。在BRCA2突變種子系攜帶者中復發為小細胞癌的乳腺癌的研究顯示，發現兩種腫瘤中存在的相同的PIK3CA E42K突變[23]。提示PIK3CA基因突變可能成為治療SCCB的重要靶點。PI3K途徑抑制劑相關實驗正在研究中，如Taselisib及Alpelisib。一項Ⅰ期藥物劑量遞增試驗證明，Taselisib對PIK3CA突變腫瘤患者具有更高活性，不論是PIK3CA基因野生型或突變型均有活性[24]。在另一項Ⅰb期臨床研究中，Alpelisib與氟維司群聯用，則表現對絕經后PIK3CA改變或PIK3CA野生型乳腺癌患者更大的活性[25]。

4.3 生長抑素受體（SSTR） SSTR屬于G-蛋白耦聯受體家族[26]，表達于正常組織和神經內分泌腫瘤細胞膜表面，傳遞可抑制腫瘤細胞的增殖、存活和血管生成的信號。Kontogeorgos等[27]首次研究SSTR在具有神經內分泌特征的乳腺癌中的全譜表達狀態，總體優勢受體為SSTR2A、SSTR2B、SSTR3和SSTR5。乳腺小細胞癌具有神經內分泌細胞特征，腫瘤細胞表面可正常表達生長抑素受體。在SSTR陽性腫瘤中，肽受體放射性核素療法（PRRT）放射性核素直接特異性運輸至腫瘤細胞，導致腫瘤細胞死亡，在常規化療失敗后或也作為一線或二線治療[28]。

4.4 程序性死亡蛋白1（program death protein1，PD-1）和程序性死亡受體-配體1（program death protein ligand1，PD-L1） PD-1和PD-L1單抗能夠阻斷PD-1對效應T細胞的抑制，從而釋放癌癥免疫特異性反應，加強效應T細胞殺傷作用，作為免疫檢查點在腫瘤治療中廣泛應用。在食管小細胞癌中，PD-L1表達陽性不論是否進行放療，對標準化學療法的反應率有增加趨勢，而且生存期均有改善[29]。免疫失調在SCCB的發生發展中起到重要作用，50%SCCB表達PD-1[22]，對此部分患者使用PD-L1通路抑制劑聯合標準化學療法，或許可達到更理想的效果。除PD-1/PD-L1軸外，細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，淋巴細胞活化基因3途徑的乳腺癌免疫檢查點療法仍在臨床試驗中。

5 小結

乳腺小細胞癌與其他類型乳腺癌相比，生存結果較差，腫瘤分期、分級往往影響患者預后。乳腺小細胞癌與肺小細胞癌在病理形態上有一定相似，但不同解剖部位的低分化神經內分泌腫瘤在生物學行為和基因組特征上存在差異。盡管當前暫無標準治療方案，但應根據常規乳腺癌患者分子表達特征，采用內分泌治療、化療、放療等合適多模式輔助治療可提高腫瘤的反應性，延長患者生存時間，減少復發。隨著基因分子表達、免疫機制研究的深入，PIK3CA、PD-1、SSTR等位點發現將提供改善生存結果更多治療手段。

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（收稿日期：2021-01-07） （本文編輯：張爽）