氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合舒肝解郁膠囊治療難治性胃食管反流病的療效

謝 燕，馬 珍，張珺珺

（1.上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，上海 201699；2.上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院耳鼻咽喉科，上海 201699；3.上海市中醫(yī)院耳鼻喉科，上海 200071）

胃食管反流病（GERD）為過度接觸或暴露于胃液而引起的臨床胃食管反流癥和食管黏膜損傷的消化道常見疾病，研究顯示我國GERD 的發(fā)病率為3.1%[1]。患者在臨床中有胃灼熱、反酸、吞咽疼痛等，且反流物長期刺激咽部粘膜，還可能導(dǎo)致咽喉炎，不僅直接損害消化系統(tǒng)，導(dǎo)致食管狹窄、出血等并發(fā)癥，而且還會累及呼吸系統(tǒng)，引發(fā)患者咳嗽、哮喘，個別病情反復(fù)發(fā)作患者還會導(dǎo)致吸入性肺炎，甚至出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。大部分患者通過臨床標(biāo)準(zhǔn)化治療后癥狀可以得到緩解或解除，但仍有30%左右的患者治療后癥狀無明顯改善，病情遷延不愈，發(fā)展為難治性GERD。近年研究顯示[2]，難治性GERD 為多種復(fù)雜因素的身心疾病，與精神狀態(tài)和負(fù)面心理情緒密切相關(guān)。單純西藥治療難治性GERD 效果欠理想，疏肝解郁膠囊為臨床用于抗抑郁的中成藥，效果安全有效，本研究將其聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片用于難治性GERD 治療，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科2019 年5 月～2020 年5 月收治的82 例難治性GERD 患者，采用隨機數(shù)字表法均分為觀察組和對照組，各41 例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者及家屬對本研究知情同意。觀察組女性22 例，男性19 例；年齡20～73 歲，平均年齡（47.21±8.91）歲；病程2～25 個月，平均病程（15.78±3.63）個月。對照組女性24 例，男性17 例；年齡22～75 歲，平均年齡（48.01±9.08）歲；病程3～26 個月，平均病程（16.05±3.75）個月。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），研究可比。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2014 年中國胃食管反流病專家共識意見》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均接受過質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）標(biāo)準(zhǔn)治療8 周，但臨床癥狀改善效果不理想，癥狀積分下降低于50%；③年齡20～75 歲，性別不限；④伴有焦慮抑郁癥狀，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）[4]≥7 分，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分[5]≥8 分；⑤意識清楚。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有胃腸道惡性病變者；②嚴(yán)重精神心理障礙性疾病者，如幻聽幻覺、人格障礙、癡呆、自殘傾向等；③入組前服用過精神類藥物者；④合并認(rèn)知障礙或其他原因不配合者；⑤伴嚴(yán)重心、肝、肺、腎、腦功能障礙者；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦對本研究用藥過敏者。

1.3 方法 兩組均給予PPI 優(yōu)化方案治療：蘭索拉唑腸溶片（揚子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065186，規(guī)格：15 mg×28 s）30 mg/次，1 次/d，飯前口服；枸櫞酸莫沙必利膠囊（上海新黃河制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173152，規(guī)格：5 mg×24 s）5 mg/次，3 次/d，飯前口服。對照組在此基礎(chǔ)上給予氟哌噻噸美利曲辛片（H.Lundbeck A/S，進(jìn)口藥品注冊證號：H20171104，規(guī)格：0.5 mg∶10 mg×20 片）治療，1 片/次，2 次/d，飯后口服。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加舒肝解郁膠囊（四川濟(jì)生堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20174037，規(guī)格：0.36 g×28 s）飯后口服，2 粒/次，2 次/d。兩組均4 周為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程后評估療效。兩組在用藥期間均改善生活方式，戒煙酒、減少咖啡濃茶、辛辣、油膩食物攝入，保持適當(dāng)?shù)倪\動，保持心情愉悅，穿寬松的衣服，肥胖者需減肥，增加飯后活動。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組治療療效，治療前后的抑郁癥狀、臨床癥狀、焦慮癥狀、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。分別采漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分、反流性疾病問卷（RDQ）[6]評分、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和健康調(diào)查簡易量表（SF-36）[7]評分進(jìn)行評價。HAMD 量表總共分為24 項，總分＞35 提示嚴(yán)重抑郁，分?jǐn)?shù)在21～35 分之間提示抑郁；分?jǐn)?shù)在8～20分提示輕度抑郁，分?jǐn)?shù)＜8 分提示正常；RDQ 評分包含反酸、暖氣、胸骨后疼痛、燒心4 項，根據(jù)發(fā)作癥狀嚴(yán)重情況、程度以及頻率進(jìn)行計分為0～5 分，分?jǐn)?shù)越高提示患者癥狀越嚴(yán)重；HAMA 評分包含14 個項目，＞29 分提示患者存在嚴(yán)重焦慮，22～29 分提示患者顯著焦慮，15～21 分之間提示存在焦慮癥，7～14分提示患者伴有輕度焦慮，分?jǐn)?shù)＜7 分提示患者正常；SF-36 評分包含36 項內(nèi)容，分?jǐn)?shù)越高提示患者生活質(zhì)量越好。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RDQ 評分情況進(jìn)行評價。治療后患者總分較治療前降低80%以上為顯效；經(jīng)治療后患者RDQ 評分較治療前下降50%～80%為有效；經(jīng)治療后患者RDQ 評分較治療前下降不足50%判定為無效。治療總會有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟處理，計數(shù)資料使用（n）和（%）表示，比較采用χ2檢驗；計量資料采用（）表示，比較采用t檢驗；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組HAMD 評分、SF-36 評分和HAMA 評分比較 治療前兩組HAMD 評分、SF-36 評分和HAMA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組HAMD 評分、SF-36 評分和HAMA 評分均較前改善，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組HAMD 評分、SF-36 評分和HAMA 評分比較（,分）

表2 兩組HAMD 評分、SF-36 評分和HAMA 評分比較（,分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

2.3 兩組RDQ 評分比較 治療前兩組反酸、暖氣、胸骨后疼痛與燒心癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組反酸、暖氣、胸骨后疼痛與燒心癥狀評分低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組RDQ 評分比較（,分）

表3 兩組RDQ 評分比較（,分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

3 討論

部分經(jīng)PPIs 標(biāo)準(zhǔn)治療后臨床癥狀仍無明顯改善的患者會發(fā)展為難治性GERD。患者胃部的胃酸或膽汁反流入食管腔內(nèi)，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)反酸和燒心等癥狀，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[8]。緩解GERD患者燒心、反酸、吞咽困難等臨床癥狀，修復(fù)機體粘膜損傷和改善并發(fā)癥，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)是當(dāng)前治療難治性GERD 的主要目標(biāo)。

氟哌噻噸美利曲辛為氟哌噻噸與美利曲辛的復(fù)方制劑，用于輕、中度抑郁和焦慮患者治療。氟哌噻噸可通過拮抗腦內(nèi)多巴胺D2 受體發(fā)揮抗精神病的作用。美利曲辛為臨床常見的一種三環(huán)類抗抑郁藥物，兩種藥物聯(lián)合使用，可提高腦內(nèi)突觸間隙5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[9]。中醫(yī)將GERD 歸屬于“胃脘痛”“胸痛”“吞酸”“噎膈”等范疇，多數(shù)學(xué)者將其歸為“吐酸病”，為肝盛則酸、木火刑金所致。舒肝解郁膠囊為貫葉金絲桃、刺五加制作而成的中藥制劑，具有疏肝解郁，健脾安神之效，可用于于輕、中度單相抑郁癥屬肝郁脾虛證者治療。動物研究實驗顯示，疏肝解郁膠囊可以有效減少利血平致小鼠眼瞼下垂的動物數(shù)，降低小鼠小雙腦組織5-HT及其代謝物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）的含量[10]。

本研究在給予氟哌噻噸美利曲辛治療基礎(chǔ)上加以舒肝解郁膠囊治療難治性GERD，發(fā)現(xiàn)患者治療總有效率高于對照組（P＜0.05），與顧章明等[11]研究結(jié)論一致，提示疏肝解郁膠囊輔助治療難治性GERD可提高治療效果。觀察組治療后的HAMD 評分、反酸、暖氣、胸骨后疼痛與燒心癥狀評分以及HAMA評分均較對照組降低（P＜0.05），考慮其可能與舒肝解郁膠囊可具有緩解患者神心理因素有關(guān)。隨著臨床對GERD 病機認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)難治性GERD 患者與精神心理因素密切相關(guān)，加強對難治性GERD 患者精神心理的調(diào)節(jié)也尤為重要。劉春芳等[12]研究顯示，納入的103 例難治性GERD 患者焦慮自評量表（SAS）積分≥50 分患者比重為57.28%，抑郁自評量表（SDS）患者積分≥53 分的患者占50.49%，表明超過50%的難治性GERD 患者存在焦慮、抑郁癥狀。廖旭[13]的研究顯示，伴有不良情緒（HAMD 評分和HAMA 評分）是影響PPI 治療難治性GERD 臨床效果的獨立危險因素。因此，加強對難治性GERD 患者心理負(fù)面情緒的治療，對于改善患者臨床癥狀和提高治療效果尤為重要。本研究中觀察組治療后焦慮、抑郁負(fù)面情緒均得到緩解，且臨床癥狀也得到改善，也證實上述觀點。由于難治性GERD 疾病是一種難治性疾病，具有容易反復(fù)發(fā)作的特點，且患者經(jīng)長期治療臨床癥狀無顯著改善，常常需要終生治療，其反酸、燒心、胸骨后疼痛等癥狀常使患者感覺痛苦，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。本研究中兩組治療后的SF-36 評分均較治療前下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05），說明經(jīng)治療后患者生活質(zhì)量較對照組改善，提示疏肝解郁膠囊輔助治療可改善難治性GERD 患者生活質(zhì)量，可能與這與患者臨床癥狀得到明顯改善有關(guān)。

綜上所述，氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合舒肝解郁膠囊治療難治性GERD 效果滿意，兩種藥物具有協(xié)同的作用，有助于提高治療效果，改善患者臨床癥狀，其不僅對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抗抑郁、焦慮作用，而且還可以調(diào)節(jié)胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)，減輕患者焦慮、抑郁及臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。