糞乳鐵蛋白、維生素D 水平與克羅恩病患者骨質(zhì)疏松的相關(guān)性

鄭鑫輝，崔慧麗，楊鐵毅，邵 進(jìn)，孔德策

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院，寧夏 銀川 750004；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000；3.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院骨科，上海 200135）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是以骨量低和骨組織的微結(jié)構(gòu)退化為特征，導(dǎo)致脆性骨折和骨折易感性增加的系統(tǒng)性骨骼疾病。影響骨質(zhì)疏松的因素有很多，其中炎性腸病（IBD）是主要的因素之一。IBD 常伴有慢性炎癥，吸收不良，體重減輕和藥物副作用，這些都是降低骨密度（BMD）的重要危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，IBD 患者的骨質(zhì)疏松癥患病率為11%～62%[1]。IBD 是一種慢性反復(fù)發(fā)作，非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。據(jù)以往研究表明，克羅恩病導(dǎo)致骨密度下降比潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生率更高[2]。糞乳鐵蛋白與克羅恩病的嚴(yán)重程度指數(shù)有顯著相關(guān)性[3，4]，能夠反映克羅恩病的嚴(yán)重程度分級(jí)。另一方面，腸道炎癥伴有維生素D、鈣等吸收不良是導(dǎo)致患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素[5]。維生素D 在促進(jìn)腸道鈣、磷等吸收和骨骼發(fā)育方面起到重要作用。腸道炎癥與患者的BMD 相關(guān)性及維生素D 對(duì)克羅恩病患者的BMD 的影響均值得進(jìn)一步探討。本文擬研究糞鈣衛(wèi)蛋白和維生素D 與克羅恩病患者骨密度之間的潛在關(guān)系，進(jìn)一步了解影響骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防和早期治療骨質(zhì)疏松提供新的研究思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月～10 月在上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院診斷為克羅恩病的46 例患者作為病例組，其中男性22 例，女性24 例，年齡60～87歲，平均年齡（70.87±7.67）歲。另選取體檢健康人員20 例作為健康對(duì)照組，其中男性10 例，女性10 例，年齡60～85 歲，平均年齡（71.15±7.62）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》；②符合《中國(guó)人骨質(zhì)疏松建議診斷專家共識(shí)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為骨質(zhì)疏松癥；③年齡均在60 歲以上。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①除克羅恩病之外患有其他炎癥類型腸道疾病；②伴有內(nèi)分泌或自身免疫性相關(guān)疾病；③已經(jīng)服用治療骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)藥物；④腸道手術(shù)史患者。

1.3 方法

1.3.1 CDAI 評(píng)分 使用經(jīng)典CDAI 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)克羅恩病患者進(jìn)行評(píng)分，指導(dǎo)患者填寫(xiě)CDAI 評(píng)分表，根據(jù)過(guò)去1 周內(nèi)全身健康狀況進(jìn)行自我評(píng)分，包括排稀便次數(shù)、腹痛程度和有無(wú)關(guān)節(jié)痛等。＜150 分為克羅恩病緩解期，150～450 分為克羅恩病活動(dòng)期，＞450分為克羅恩病極嚴(yán)重期。

1.3.2 骨密度測(cè)定 采用Lunar Prodigy 雙能X 射線骨密度儀（美國(guó)GE 公司），測(cè)量腰椎L2～L4密度的平均值。根據(jù)骨密度結(jié)果（T 值）進(jìn)行判定：T＞-1.0 s 為正常；-2.5 s＜T＜-1.0 s 為骨量減少；T＜-2.5 s 為骨質(zhì)疏松。

1.3.3 糞乳鐵蛋白檢測(cè) 采集糞便樣品，用糞乳鐵蛋白檢測(cè)試劑盒（EuroProxima，荷蘭）通過(guò)酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)糞便乳鐵蛋白濃度，分析糞乳鐵蛋白濃度在疾病評(píng)估中的作用及其與骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程的關(guān)系。

1.3.4 血漿25 羥維生素D3檢測(cè) 采集血液樣品，使用ELISA（R&D 美國(guó)）進(jìn)行檢測(cè)，操作步驟遵循產(chǎn)品說(shuō)明。比較病例組維生素D 指標(biāo)和健康對(duì)照組間的差異，分析病例組患者骨密度和維生素D 的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；使用Spearman 相關(guān)分析對(duì)兩連續(xù)變量進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與健康對(duì)照組一般資料、糞乳鐵蛋白水平比較 病例組與健康對(duì)照組年齡、性別分布比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同嚴(yán)重程度克羅恩病患者的糞乳鐵蛋白含量水平均高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；亞組分析顯示，不同嚴(yán)重程度克羅恩病患者的糞乳鐵蛋白含量水平比較，（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 病例組與健康對(duì)照組骨密度、糞鐵蛋白和維生素D 水平 病例組骨密度、維生素D 水平低于健康對(duì)照組，糞乳鐵蛋白水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 克羅恩病患者骨密度和糞乳鐵蛋白、血漿維生素D 水平的相關(guān)性 以骨密度作為依賴變量，分析與糞乳鐵蛋白、血漿維生素D 水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示，克羅恩病患者糞乳鐵蛋白、血漿維生素D 水平與骨密度均不存在相關(guān)性，見(jiàn)表3。

表1 病例組與健康對(duì)照組一般資料、糞乳鐵蛋白水平比較（）

表1 病例組與健康對(duì)照組一般資料、糞乳鐵蛋白水平比較（）

表2 病例組與健康對(duì)照組骨密度、糞鐵蛋白和維生素D 水平（）

表2 病例組與健康對(duì)照組骨密度、糞鐵蛋白和維生素D 水平（）

表3 克羅恩病患者的骨密度與糞乳鐵蛋白、血漿維生素D 水平的相關(guān)性

3 討論

諸多研究認(rèn)為，炎性腸病患者患有骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加，且相關(guān)的骨折風(fēng)險(xiǎn)也增加。在不同的炎性腸病中，骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度似乎不同。在克羅恩病中，由于疾病活動(dòng)引起的骨質(zhì)流失的病理因素是多方面的，包括細(xì)胞炎癥因子、腸道吸收不良等[6，7]。因此檢查腸道是否存在炎癥是預(yù)防骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵。內(nèi)窺鏡檢查是克羅恩病診斷的主要手段，對(duì)評(píng)估克羅恩病活動(dòng)性和監(jiān)測(cè)治療很有價(jià)值。但是由于內(nèi)窺鏡價(jià)格昂貴，且為侵入性，可能對(duì)腸道內(nèi)膜造成影響，所以檢測(cè)糞便標(biāo)志物可能成為方便快捷的方式。糞乳鐵蛋白是由活化腸道的中性粒細(xì)胞分泌，能抵抗酶的降解，當(dāng)發(fā)生腸道炎癥時(shí)，中性粒細(xì)胞分泌就會(huì)增加，故其表達(dá)水平能夠反映腸道粘膜病變程度[8]。據(jù)報(bào)道，糞乳鐵蛋白與克羅恩病的內(nèi)窺鏡檢查的嚴(yán)重程度評(píng)分有顯著相關(guān)性，可以用來(lái)表征腸道炎癥的病變程度[3，4]。本研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，克羅恩病患者的糞乳鐵蛋白含量較高，表明糞乳鐵蛋白可反映克羅恩病患者存在腸道炎癥改變。為了進(jìn)一步研究腸道炎癥與克羅恩病的嚴(yán)重程度是否存在相關(guān)性，本研究進(jìn)行了亞組比較，發(fā)現(xiàn)不同分期克羅恩病患者的糞乳鐵蛋白含量基本一致，表明糞乳鐵蛋白的含量不能用于評(píng)估克羅恩病分期。既往研究表明，糞乳鐵蛋白的含量與結(jié)腸鏡判定克羅恩病分級(jí)相互聯(lián)系，可以反映克羅恩病的腸道炎性的嚴(yán)重程度[9]。因此造成本結(jié)果的原因可能是由于樣本量較小。

腸道炎癥是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的主要因素[10]，克羅恩病常伴有骨質(zhì)疏松癥，活動(dòng)性炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良可能是造成這種情況的原因[11]，因此腸道炎癥指標(biāo)與骨質(zhì)疏松可能存在潛在關(guān)系。本次結(jié)果顯示，克羅恩病患者的骨密度水平與健康對(duì)照組相比下降，一方面驗(yàn)證了腸道炎癥患者患有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的這一理論，另一方面也說(shuō)明活動(dòng)性炎癥可以促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展。因此，骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度可能與糞乳鐵蛋白的含量之間相互聯(lián)系，但本次結(jié)果顯示骨密度與糞乳鐵蛋白之間并無(wú)相關(guān)性。骨質(zhì)疏松作為克羅恩病的主要并發(fā)癥之一，隨著病情的發(fā)展逐漸加重。但克羅恩病患者有活動(dòng)期和緩解期等不同階段，在不同階段的糞乳鐵蛋白指標(biāo)是不定的，因此不能僅用糞乳鐵蛋白水平反映骨密度改變。

眾所周知，維生素D 是鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，它有助于調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化、骨骼基質(zhì)成分的產(chǎn)生，同時(shí)還可以促進(jìn)胃腸道對(duì)鈣的吸收以及腎臟中鈣和磷酸鹽的重吸收。既往研究表明，炎性腸病患者常伴有骨密度改變，包括骨量減少、骨質(zhì)疏松，而炎癥腸病人群的骨質(zhì)改變具有多種原因，包括運(yùn)動(dòng)量減少，炎癥相關(guān)的礦物質(zhì)吸收不足和維生素D 缺乏，遺傳因素，免疫信號(hào)相互作用，類固醇治療等[12]。本研究與上述理論一致，克羅恩病患者的骨密度和維生素D 水平與健康對(duì)照組不同，提示腸道炎癥的改變導(dǎo)致此類患者維生素D 水平下降，可能使鈣、磷等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收減少，造成骨質(zhì)疏松。患有克羅恩病的患者由于需要臥床休息，暴露在日光下的時(shí)間有限，黏膜炎癥或腸切除導(dǎo)致的維生素D 吸收減少，都容易導(dǎo)致維生素D 缺乏[13]。炎性腸病患者骨質(zhì)變化發(fā)生率很高，尤其是克羅恩病患者，血清維生素D 水平降低是其重要的危險(xiǎn)因素[14]。為了進(jìn)一步明確維生素D 與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系，本研究對(duì)兩者間的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果表明維生素D 與骨質(zhì)疏松之間不存在相關(guān)性，說(shuō)明維生素D 對(duì)骨質(zhì)疏松的影響因素可能是有限的。既往多個(gè)研究表明骨密度與維生素D 之間并無(wú)相關(guān)性[15]，與本研究一致。但由于設(shè)計(jì)存在局限性，樣本量少，觀察時(shí)間短等原因，該結(jié)果可能存在偏差，關(guān)于維生素D 與BMD 之間的相互聯(lián)系還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，糞乳鐵蛋白可作為診斷腸道炎癥的輔助指標(biāo)，且克羅恩病患者容易患骨質(zhì)疏松，腸道炎癥造成的維生素D 缺乏可能是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要機(jī)制。