受試者信息管理系統(tǒng)在生物等效性試驗(yàn)中的應(yīng)用

黃麗鳳，李燦霞，雷雨燕，顏 羽，張 麗，黃學(xué)成，盧俊麗

（1.南寧市第二人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，廣西 南寧 530021；2.長沙先領(lǐng)醫(yī)藥科技有限公司，湖南 長沙 410000）

隨著我國仿制藥一致性評價工作的快速推進(jìn)，人體生物等效性試驗(yàn)的需求快速增加，臨床研究中心對受試者的需求也不斷增加，健康受試者的資源保障和管理已成為當(dāng)前急需解決的問題。藥物臨床試驗(yàn)中合格受試者的篩選是決定試驗(yàn)質(zhì)量的一個關(guān)鍵步驟[1]。生物等效性試驗(yàn)的周期短，通常認(rèn)為藥物在健康人體內(nèi)需經(jīng)2～3 個月才能排泄完全[2,3]，基于受試者的安全考慮及避免殘留藥物對試驗(yàn)結(jié)果的影響，生物等效性試驗(yàn)一般要求健康受試者入組試驗(yàn)前3 個月內(nèi)未參加過其他臨床試驗(yàn)。因此，生物等效性試驗(yàn)中篩選合格的受試者顯得至關(guān)重要，是試驗(yàn)順利進(jìn)行和獲得科學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的重要基礎(chǔ)[4]。目前我中心生物等效性研究受試者大部分是沒有穩(wěn)定工作的社會人員和學(xué)生，有的受試者因經(jīng)濟(jì)方面的原因，通過隱瞞試驗(yàn)史、冒用他人身份、找人頂替身份或使用多個身份證等在短期內(nèi)參加不同研究中心的多個臨床試驗(yàn)，一方面可能干擾檢測結(jié)果，造成研究數(shù)據(jù)失真，同時也損害受試者的健康[5]。如何準(zhǔn)確的識別受試者身份信息，避免受試者短時間內(nèi)、多中心重復(fù)參加試驗(yàn)，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、科學(xué)性，是當(dāng)前臨床試驗(yàn)研究面臨的主要問題之一。

臨床試驗(yàn)受試者的參與和奉獻(xiàn)是推動藥物臨床試驗(yàn)事業(yè)發(fā)展和不斷提升質(zhì)量的重要力量。加強(qiáng)臨床試驗(yàn)受試者的管理與保障臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、可靠以及保護(hù)受試者的安全，對保障藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量和健康發(fā)展具有重要意義。我院Ⅰ期臨床研究中心自2018 年起在使用北京中興正遠(yuǎn)科技有限公司“臨床研究受試者數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)”的基礎(chǔ)上，同時使用了新的受試者智能識別管理系統(tǒng)，該系統(tǒng)由長沙都正生物科技有限責(zé)任公司開發(fā)，針對受試者身份信息的智能識別以及從篩選至出組的全過程進(jìn)行管理，可溯源受試者所有的試驗(yàn)過程信息，完整、全面地了解受試者參加藥物臨床試驗(yàn)的情況，避免受試者短時間反復(fù)參加試驗(yàn)，保證受試者權(quán)益和安全，確保信息真實(shí)可溯源。現(xiàn)對系統(tǒng)總結(jié)如下。

1 核心工具

1.1 身份多維智能識別儀 系統(tǒng)配套的身份多維智能識別儀集成指紋比對、人證比對、近紅外人臉識別技術(shù)，多維度核驗(yàn)受試者身份，避免出現(xiàn)身份證造假、指紋膜造假、照片造假等現(xiàn)象。該識別儀包含身份證識別模塊、指紋識別模塊、近紅外攝像頭、彩色攝像頭、通信模塊、近紅外光源、人臉識別模塊和控制器等，其中身份證識別模塊采集用戶的身份證信息、指紋識別模塊采集用戶的指紋信息，近紅外攝像頭和彩色攝像頭采集用戶的人臉信息，控制器通過判斷所采集的身份證信息、指紋信息以及平面人臉比對、近紅外立體人臉識別信息是否與當(dāng)前用戶所匹配進(jìn)行驗(yàn)證，提高識別的準(zhǔn)確率。該識別儀增加了近紅外人臉識別技術(shù)，為受試者的身份認(rèn)證提供更高的安全保障。

1.2 受試者試驗(yàn)信息管理和認(rèn)證查重系統(tǒng) 系統(tǒng)運(yùn)行環(huán)境：筆記本電腦/臺式電腦，瀏覽器推薦使用Chrome 最新版本、Firefox 最新版本或IE9 以上，4G網(wǎng)絡(luò)，身份多維智能識別儀，系統(tǒng)登錄網(wǎng)址：http://www.sszcc.com。該系統(tǒng)具備受試者管理、試驗(yàn)項(xiàng)目管理、受試者查詢、統(tǒng)計(jì)分析等功能，能實(shí)現(xiàn)對受試者參加臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的全過程進(jìn)行管理，系統(tǒng)功能結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 受試者試驗(yàn)信息管理和認(rèn)證查重系統(tǒng)功能結(jié)構(gòu)

2 系統(tǒng)功能

受試者試驗(yàn)信息管理和認(rèn)證查重系統(tǒng)著重解決受試者身份真實(shí)性問題（如冒用他人身份證、找人頂替，使用多個身份證重復(fù)參加多個試驗(yàn)、時間間隔期內(nèi)參與其他試驗(yàn)等）以及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目全過程的信息管理。

2.1 受試者身份管理 在篩選期、入組、入院、脫落/出院、完成試驗(yàn)等幾個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)均采集受試者的身份信息，強(qiáng)化身份信息的確認(rèn)。在篩選期研究者登錄受試者試驗(yàn)信息管理和認(rèn)證查重系統(tǒng)，創(chuàng)建試驗(yàn)項(xiàng)目，受試者在簽署知情同意書之后，首先進(jìn)行身份信息確認(rèn)，確認(rèn)流程：身份證讀取→指紋比對→人證比對→人臉識別，見圖2。系統(tǒng)配套的身份多維智能識別儀能自動獲取受試者的身份證信息，如身份證號碼、姓名、性別、民族、出生日期、住址以及證件照片，當(dāng)獲取的證件信息與數(shù)據(jù)庫內(nèi)的證件信息相匹配時，識別儀將采集受試者的指紋，當(dāng)受試者指紋與辦理身份證時錄入的指紋相匹配時，識別儀采集受試者的實(shí)時照片，進(jìn)行平面人臉比對、近紅外立體人臉識別，當(dāng)實(shí)時照片與證件照片匹配時，系統(tǒng)自動進(jìn)行聯(lián)網(wǎng)篩查，篩查通過者初篩合格。若受試者是首次參加項(xiàng)目，則其身份信息將被儲存于系統(tǒng)內(nèi)。隨后錄入篩選日期、受試者篩選號、聯(lián)系電話等信息即可完成篩選，受試者代碼系統(tǒng)根據(jù)獲取的身份證信息自動生成。若受試者參加過項(xiàng)目，在下一次身份確認(rèn)時，系統(tǒng)將會比對人臉信息、指紋信息的一致性，提高受試者身份確認(rèn)信息的準(zhǔn)確性，避免受試者冒用他人身份證、頂替、使用多個身份證重復(fù)參加多個試驗(yàn)等現(xiàn)象發(fā)生。

圖2 受試者篩選界面

2.2 項(xiàng)目信息管理 對受試者從篩選、入組、完成試驗(yàn)的全過程進(jìn)行管理，在關(guān)鍵的試驗(yàn)節(jié)點(diǎn)（篩選期、入組、入院、脫落/出院、完成試驗(yàn)等）引入指紋比對、人證比對與人臉識別，強(qiáng)化身份信息的認(rèn)證，重要信息都能在系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行記錄并可溯源。篩選期在系統(tǒng)中新建試驗(yàn)項(xiàng)目，對于篩選合格的受試者，入組時將再次進(jìn)行身份確認(rèn)，標(biāo)記為入組狀態(tài)，錄入入組日期、受試者試驗(yàn)號。在下一周期入院、脫落/出院、完成試驗(yàn)等幾個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)同樣需要進(jìn)行身份確認(rèn)，錄入該受試者是否給藥、末次給藥時間、末次訪視時間、依從性評價、建議下次試驗(yàn)時間間隔、完成試驗(yàn)時間等。受試者的依從性評價由研究者主動標(biāo)注，依從性差的記錄將會在受試者不良記錄中顯示。篩選日期、末次給藥時間、末次訪視時間、建議距離下次試驗(yàn)間隔期這幾個時間是系統(tǒng)查重判斷最重要的節(jié)點(diǎn)。對于依從性差的受試者，研究者可以將其列入黑名單，該受試者在下次篩選采集身份數(shù)據(jù)時，系統(tǒng)將會提示研究者其不可參加試驗(yàn)。

2.3 聯(lián)網(wǎng)篩查 篩選期研究者登錄系統(tǒng)進(jìn)行篩查，查詢受試者是否具備參加本次試驗(yàn)的資格及以該受試者以往標(biāo)記的不合格的記錄信息，對于正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的受試者或距離上次訪視時間不滿90 天的受試者，系統(tǒng)會根據(jù)身份證號進(jìn)行篩選，并發(fā)出相應(yīng)的提示，不允許進(jìn)行下一步的篩選，避免受試者重復(fù)參加試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和危害。距離上次給藥天數(shù)、距離上次訪視天數(shù)、距離上次篩選天數(shù)是系統(tǒng)查重判斷的主要參數(shù)。不合格的記錄信息包括不良記錄、上次試驗(yàn)標(biāo)記的不適宜參加試驗(yàn)的信息（如患有傳染性疾病、高血壓等）。

2.4 受試者查詢 輸入受試者代碼或身份證號，可查詢該受試者以往參加過的所有臨床試驗(yàn)項(xiàng)目以及這些試驗(yàn)項(xiàng)目當(dāng)前的狀態(tài)（進(jìn)行中或已完成）、受試者在該項(xiàng)目中的入組狀態(tài)、篩選號、篩選時間、入組時間、試驗(yàn)號、完成時間等信息。進(jìn)入受試者不良記錄模塊，輸入受試者代碼或身份證號，可查詢本中心標(biāo)記為不良記錄的受試者信息，包括姓名、身份證號、標(biāo)記時間、不良記錄有效期、標(biāo)記原因等。

2.5 統(tǒng)計(jì)分析 從試驗(yàn)分析、受試者分析、不良記錄分析3 個方面對試驗(yàn)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，方便全面的了解與分析試驗(yàn)現(xiàn)狀，為藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)決策提供數(shù)據(jù)支撐。統(tǒng)計(jì)結(jié)果包括試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量、試驗(yàn)類別、試驗(yàn)狀態(tài)、受試者性別、年齡、籍貫、受試者完成試驗(yàn)情況、中途退出情況、不良記錄分析等。對某一試驗(yàn)項(xiàng)目的全部受試者信息數(shù)據(jù)，可以Excel表格形式導(dǎo)出。

2.6 審計(jì)追蹤 系統(tǒng)的審計(jì)追蹤功能可對所有的操作軌跡進(jìn)行查詢，系統(tǒng)對使用人員進(jìn)行權(quán)限分配，并設(shè)置登錄密碼，管理員只能對本中心的試驗(yàn)項(xiàng)目及受試者的信息進(jìn)行查看、錄入和修改，無法查看其他機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，其他用戶單位僅根據(jù)受試者代碼、身份證號碼該受試者參加臨床試驗(yàn)的情況，保證數(shù)據(jù)的安全及受試者的隱私。

3 在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

自2018 年3 月開始，我中心已將該系統(tǒng)用于17個化學(xué)藥的生物等效性研究項(xiàng)目的受試者管理，均能順利運(yùn)行。先后總共篩選受試者1452 人次，系統(tǒng)排除不合格受試者33 人次，其中篩選出2 人次身份證不能識別，4 人次人臉比對失敗，22 人次距上次訪視時間間隔不符合方案的要求（一般是90 天），5 人次正在參與其他試驗(yàn)項(xiàng)目，有效的解決了生物等效性研究中健康受試者身份的真實(shí)性問題，確保了試驗(yàn)的準(zhǔn)確性和可靠性。隨著該系統(tǒng)在本省其他臨床研究中心的推廣使用，仍在試驗(yàn)間隔期內(nèi)還來我院參加篩選的受試者顯著減少，可以推測該系統(tǒng)的推廣普及，不同的臨床研究中心共享的數(shù)據(jù)信息越多，將能有效的管理受試者，避免受試者多中心重復(fù)參加試驗(yàn)或仍在試驗(yàn)間隔期內(nèi)參加下一個試驗(yàn)的現(xiàn)象。

4 總結(jié)

近年來，隨著國家對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查力度的加大，生物等效性研究試驗(yàn)中健康受試者的規(guī)范篩選和管理已成為影響試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性的問題之一。受試者信息管理系統(tǒng)能很好的解決受試者身份真實(shí)性問題，并對受試者參加臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的全過程進(jìn)行管理，提高研究者的工作效率，保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，保障受試者的安全和權(quán)益。目前該系統(tǒng)僅在國內(nèi)少數(shù)幾家機(jī)構(gòu)使用，尚不能實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)信息資源共享，使系統(tǒng)真正的發(fā)揮作用，保護(hù)受試者利益，從臨床試驗(yàn)的源頭確保試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)可靠。