復方真武沖劑聯合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的臨床研究*

王柯娜，程曉昱

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230012

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

心臟衰竭是各種心臟疾病的終末期，是由多種原因導致的心臟結構和/或功能的改變，然后心室收縮和/或舒張功能障礙，呼吸困難、疲乏和液體儲留是其主要表現。按照其發生的時間和速度，可以區分為急性和慢性心衰。[1]本次臨床研究觀察復方真武沖劑聯合沙庫巴曲纈沙坦的方案對于CHF 的臨床治療效果。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫診斷 CHF 的診斷依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]。心功能分級標準：參照NYHA 分級[2]。

1.2 中醫診斷 中醫診斷其證型屬于脾腎陽虛水泛兼血瘀型，癥見胸痹心痛、胸悶氣喘、心悸怔忡、氣短乏力、水腫、尿少、畏寒怕冷、食少納呆、腹脹腹痛、面色晦暗、口唇青紫，舌質淡，邊有齒印，舌有瘀點、瘀斑，脈沉、細、遲、澀或結代[3]。

2 納入與排除標準

2.1 納入標準 ①按照NYHA 心功能分級方法，心功能分級為Ⅱ～ Ⅳ級；且符合陽虛水泛兼血瘀型的患者。②均不存在肝腎功能障礙。③患者知情本次研究且自愿參與，觀察期間不使用規定以外的藥物及治療措施。④年齡在40～85 歲。

2.2 排除標準 ①合并嚴重的原發性疾病或腦部出現器質性疾病；②存在嚴重軀體性疾病；③肺部感染或者存在惡性腫瘤；③低血壓、低血糖、嚴重心律失常，電解質平衡紊亂；④急性心肌梗死，肺梗死，感染性心內膜炎、心包填塞，縮窄性心包炎，左室流出道狹窄；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥溝通能力差，不愿意或不能配合本研究的。

首先獲得醫學倫理委員會對本次臨床研究的許可，臨床研究前充分告知患者及其家屬此研究的研究目的、研究方法及注意事項，最后雙方簽定相關同意書。

3 一般資料

研究對象符合慢性心力衰竭的診斷，心功能分級在Ⅱ～ Ⅳ級，中醫證型為脾腎陽虛，陽虛水泛，夾虛夾瘀的患者。對照組：男23 例，女17 例，年齡41～82 歲，平均年齡（58.28±12.66）歲，病程10-30年，平均病程（18.2±9.46）年。觀察組：男21 例，女19 例，年齡40～80 歲，平均年齡（57.03±12.35）歲，病程10～32 年，平均病程（16.83±9.23）年。兩組患者性別：χ2=0.202，P=0.653；年齡：t=0.447，P=0.656；病程：t=0.658，P=0.512，觀察組與對照組患者的一般資料無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

4 研究方法

對照組采用沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG，注冊證號 H20170344，規格：50mg/片）治療，一次一片，2 次/d。觀察組在對照組基礎上加用復方真武沖劑（熟附片3g，焦白術10g，白芍10g，茯苓10g，生姜6g，紅參6g，丹參10g）；一次一袋，2 次/d，沖服。兩組療程均為3 個月。基礎的西藥治療主要包括利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、血管擴張劑、強心劑等。

5 觀察指標

觀察并記錄觀察組及對照組兩組治療前后患者慢性心衰的癥狀、體征、中醫證候積分（參考《中藥新藥臨床研究指導原則》）、臨床療效；檢測并記錄治療前后兩組患者的心臟超聲LVEDD、LVESD、LVEF 指標的變化以及血漿NT-proBNP（空腹抽血，采用酶聯免疫法檢測）水平變化；統計2 組不良反應發生情況，注意監測患者血壓。

6 臨床療效評價標準

顯效：治療后患者心率恢復至正常范圍內，呼吸困難顯著改善，依照NYHA 心功能分級方法，心功能改善2 級，浮腫消失，尿量較前增加，雙肺濕啰音消失。有效：以上心衰的臨床癥狀較前改善，心功能改善1級。無效：治療后呼吸困難等心衰癥狀不能緩解，甚至較前加重[4]。

7 統計學處理

運用SPSS21.0 軟件對所觀察數據進行統計學分析處理。數值變量資料，采用t 檢驗；無序分類變量資料，采用χ2檢驗；有序變量資料則選擇秩和檢驗。用“均數±標準差（）”對連續型變量進行統計學描述。如果兩組數值資料滿足正態性，組間觀察指標的比較，選用兩獨立樣本t 檢驗；組內觀察指標的比較，選用配對樣本t 檢驗。如果數值資料不滿足正態性或有序變量資料采用秩和檢驗。

結果

1 治療前后超聲指標 LVEDD、LVESD、LVEF

治療前兩組LVEDD、LVESD、LVEF 三項指標差異有可比性（P＞0.05）；治療后兩組LVEDD、LVESD的值都有顯著下降（P＜0.05）；治療后兩組LVEF 指標都有明顯升高（P＜0.05）；觀察組治療后LVEDD、LVESD 的下降值以及LVEF 的升高值的差值顯著優于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后LVEDD、LVESD、LVEF

2 治療前后實驗室指標NT-PROBNP

治療前兩組血NT-PROBNP 水平具有可比性（P＞0.05），兩組治療后血NT-PROBNP 的下降值均有統計學意義（P＜0.05），觀察組治療前后血NTPROBNP 的變化差值大于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后NT-PROBNP 水平（）

表2 治療前后NT-PROBNP 水平（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

3 治療前后中醫證候評分

治療前兩組的中醫證候積分無明顯差異（P＞0.05），與治療前相比，治療后兩組積分均有顯著下降（P＜0.05），通過比較兩組治療前后中醫癥候積分的差值，觀察組優于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 中醫證候積分（）

表3 中醫證候積分（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

4 臨床療效比較

z=-1.999，P=0.046 兩組療效分布差異具有統計學意義（P＜0.05）。結合兩組中位數及平均秩，可認為觀察組的有效率高于對照組。見表4。

討 論

中醫并沒有CHF 所對應的獨立的病名，按照病人的癥狀、體征、發病特點，多將其歸于“胸痹心痛”“水腫”“喘證”“心悸”等，與肺、脾、心、腎有關，疾病后期多為脾腎陽虛，陽虛水泛型，且具有久病多虛、久病夾痰夾淤的特點。選用由《傷寒論》中真武湯化裁而來的我院院內制劑復方真武沖劑以療之。其中熟附片溫心陽、腎陽以制水；焦白術健脾利水化濕，茯苓屬健脾利水的良藥，兩藥相伍使脾臟得健，水飲痰濕得去，邪有出路；白芍可以養血斂陰，生姜溫中散寒入肺、胃，借其溫性以發散水氣，紅參補氣、養血、滋陰生津，此病多屬各種疾病終末期，患者久病多虛宜用紅參以補其虛，丹參活血化瘀。

復方真武沖劑藥物的現代藥理分析。人們對于附子藥理作用的研究從未停歇，研究證實了附子的烏頭堿等化學成分的強心、抗心律失常及擴張冠狀血管、心肌細胞的保護作用、毒理作用等多重效果[5]。雖附子具有較好的藥理作用，但許多現代醫家恐于其毒性而不敢應用于臨床。通過丁杰興，蒲忠慧等證明了附子多糖的毒性，并沒有明顯的心臟和胚胎毒性，相對比較安全[6]。白術藥物提取的主要成分有揮發油、多糖、內酯類等，藥典明確白術可以減慢心率、負性肌力等藥理作用[7]。茯苓藥用成分之一的茯苓素有利尿效果，能夠激活ATP 酶活性，改善心肌細胞的運動、促進機體水鹽的代謝[8]。茯苓多糖能夠有效抑制病理性心肌肥厚及延緩心力衰竭[9]。白芍對心肌組織缺血患者、高血壓患者，以及血栓患者均能發揮良好且顯著的治療緩解作用[10]。通過大鼠試驗證明白芍總苷能很好的改善心血管方面的疾病[11]。白芍總苷可以調節CHF 患者體內炎癥反應，對心衰患者各項評估指標有明顯的改善[12]。生姜的提取物又多又復雜，其中姜辣素、二苯基庚烷和揮發油等為主要組成部分。姜主要有調整血壓及血管舒縮功能、強心、保護心肌細胞、抗凝、抗栓、降血脂、抗動脈硬化及改善腦循環等諸多作用[13]。彭麗，呂祥威等研究表明，6-姜酚做預處理可有效減輕H/R 導致的心肌細胞損害[14]。紅參是人參的熟用品，人參皂苷運用于心肌缺血性疾病的療效顯著，通過對氧化損傷、鈣離子通道、多條信號通路、血管內皮生長因子以及炎癥因子的影響以達到抗心肌缺血的作用[15]。人參皂苷Rg1 對心衰大鼠心功能有保護做用[16]。丹參素是丹參的主要活性成分之一，對于心肌缺血再灌注損傷具有一定的改善作用[17]。丹參酮ⅡA 可以降低炎性細胞因子釋放，同時增加SOD合成，減少氧自由基的釋放，從而達到干預對心肌缺血的再灌注的作用[18]。

表4 臨床療效

沙庫巴曲纈沙坦在美國及歐盟通過上市審批，于2017 年走進中國的藥品市場，現該藥品是中國慢性心力衰竭指南中推薦的一線治療藥物。沙庫巴曲纈沙坦可以同時抑制RAAS 并調節利鈉肽系統。還具體逆轉心臟重構等作用，另外研究表明此藥對于合并有腎功能輕度異常、高血壓病以及糖尿病的患者有一定程度的保護腎臟的功能[19]。沙庫巴曲纈沙坦鈉在CHF 患者運用的有效性及安全性得到有效驗證[20]。目前臨床應用日益廣泛。

綜上，本次研究結果顯示，對于CHF 患者，復方真武沖劑聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片方案的療效可觀，能有效的改善患者心衰癥狀，對于心臟結構以及血流動力學異常有一定程度上的逆轉作用，有效的提高了患者的生活質量，減少住院率。