膠質母細胞瘤病人應用貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺致營養(yǎng)風險的調查及應對

黃 娜，郭昱琪

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院，北京100070

腦膠質母細胞瘤是星形細胞譜系中最常見和最具侵略性的彌散性神經膠質瘤[1]，占惡性原發(fā)性大腦和中樞神經腫瘤的45.2%[2]。成人膠質母細胞瘤標準治療以最大范圍安全切除為主，術后放療聯(lián)合替莫唑胺同步并輔助化療[3]。由于膠母細胞瘤浸潤性顯著，且常發(fā)生在重要功能區(qū)，所以廣泛而徹底地切除腫瘤面臨巨大困難。術后浸潤的腫瘤細胞殘存在腦組織中，常常導致腫瘤的進展與復發(fā)[4]。盡管放療聯(lián)合替莫唑胺同步并輔助化療能夠有效地提升病人中位生存期（14.6 個月）[5]，但仍有約70%的病人在診斷后的1 年內經歷了疾病的進展[6]。而貝伐單抗作為一種人源性血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)單克隆抗體，能夠特異性結合VEGF，阻斷下游傳導通路，抑制血管新生，限制腫瘤生長[7]。2009 年5 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)經由加速審批通道批準了貝伐單抗注射液單藥用于膠母細胞瘤二線治療[8]。2012 年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦貝伐單抗與其他化療藥物聯(lián)用治療復發(fā)惡性腦膠質瘤[9]。臨床研究顯示，術后放療與替莫唑胺同步并輔助化療方案聯(lián)合貝伐單抗治療能夠顯著延長病人無進展生存期，并維持基線生存質量[10-12]。但同時2013 年貝伐單抗修改的說明書中指出，與傳統(tǒng)藥物相比，消化道癥狀是最嚴重的反應，其中消化道反應帶來的營養(yǎng)風險上升是限制貝伐單抗療效的重要因素[13-14]。本課題組在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，腫瘤切除術后聯(lián)合替莫唑胺化療，病人普遍發(fā)生意識改變、精神癥狀、水腫、發(fā)熱、癲癇、疼痛反應等，聯(lián)合貝伐單抗引發(fā)的不良反應可能提高術后化療病人營養(yǎng)風險，導致預后不良。同時，前期文獻調研并未發(fā)現(xiàn)貝伐單抗引發(fā)營養(yǎng)風險評估調查的報告。因此，本研究以我院60 例膠質母細胞瘤病人為研究對象，展開隨機對照試驗，初步調查貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺引發(fā)的營養(yǎng)風險，并探討應對策略，旨在從臨床護理營養(yǎng)支持的角度改善治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年1 月—2019 年12 月于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院接受手術治療的60 例膠質母細胞瘤病人進行研究。入選標準：病人心、肝、腎功能無明顯異常；術前未合并嚴重營養(yǎng)性疾病者；無貝伐單抗治療禁忌證者；無精神異常；簽署治療同意書。排除標準：未成年、孕婦及75 歲以上者、失語者。依據(jù)術后是否行貝伐單抗治療分別納入試驗組和對照組，各30 例。試驗組：男17 例，女13 例；年齡（49.52±12.17）歲；術前體質指數(shù)（BMI）為（19.99±2.68）kg/m2。對照組：男11 例，女19 例；年齡（49.52±12.17）歲，術前BMI（19.52±2.69）kg/m2。兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 膠質瘤病人擇期在全身麻醉下行開顱腫瘤切除術，術后病理類型均回報為“膠質母細胞 瘤”，術 后 均 給 予 替 莫 唑 胺75 mg/(m2·d)，持 續(xù) 用藥6 周。貝伐單抗5 mg/kg，每月給藥1 次，重復使用。貝伐單抗靜脈輸注第1 次持續(xù)60 min，如耐受好，第2次輸注控制在40 min。如果病人對40 min 輸注也有良好的耐受性，隨后的所有輸注可縮短至30～40 min。治療過程中給予病人專人監(jiān)護，密切關注病人的反應。

1.3 評價方法 ①不良反應發(fā)生率。以前期文獻[15-17]調研為基礎，編制不良反應記錄表，并在臨床護理工作中對不良反應進行記錄。不良反應包括血壓異常、惡心嘔吐、便秘、腹瀉、疼痛、發(fā)熱、排尿異常、意識改變等。②營養(yǎng)評估。在治療終點分別對兩組進行營養(yǎng)風險篩查。營養(yǎng)風險篩查參照營養(yǎng)風險篩查評分簡表（NRS2002）進行，以疾病嚴重程度和營養(yǎng)狀態(tài)作為主要篩查指標，病人年齡＞70 歲要在總分上加1 分。總分7 分，評分≥3 分者表示有營養(yǎng)風險，評分＜3 分者表示不存在營養(yǎng)風險。此外，比較兩組體重、BMI 和前清蛋白水平。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，定量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，進行t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組不良反應發(fā)生率比較 部分病人出現(xiàn)了意識改變、精神癥狀、水腫、發(fā)熱、癲癇、疼痛反應，根據(jù)臨床經驗判斷，是行腫瘤切除術后病人表現(xiàn)出共性問題。在貝伐單抗藥品說明書描述不良反應事件中，惡心、嘔吐、便秘和腹瀉等消化道不良反應在本研究中出現(xiàn)頻率增加；血壓、疼痛、發(fā)熱、排尿異常等事件偶發(fā)，且并未出現(xiàn)出血、胃腸道穿孔和動脈血栓等說明書中提到的其他嚴重不良反應。分析原因主要在于：本研究樣本量較小，未暴露小概率事件；同時以文獻[18]報道為基礎，本研究貝伐單抗使用劑量為5 mg/kg，低于貝伐單抗用于其他腫瘤的推薦劑量。不良反應發(fā)生情況見表1。

表1 兩組不良反應發(fā)生情況 單位：例

2.2 兩組營養(yǎng)評估結果比較 試驗組30 例病人中，術后發(fā)生營養(yǎng)風險（營養(yǎng)風險評估得分≥3分）15例（50%）。具體見表2。

表2 兩組病人營養(yǎng)評估結果比較（±s）

表2 兩組病人營養(yǎng)評估結果比較（±s）

組別試驗組對照組P例數(shù)30 30 NRS2002 評分（分）6.10±1.00 2.87±1.04＜0.001體重（kg）53.20±7.53 56.87±7.53 0.048 BMI（kg/m2）18.47±2.12 20.56±2.82 0.006血清前清蛋白（mg/L）226.17±30.22 291.60±22.89＜0.001

3 討論

3.1 貝伐單抗治療的必要性及存在的問題 貝伐單抗作為分子靶向治療越來越受到青睞，通過拮抗VEGF 尤其是VEGF-A，使腫瘤在無血管期只能依靠鄰近組織血管獲取營養(yǎng)與氧氣，使腫瘤處于休眠狀態(tài)，使腫瘤的體積縮小,使管壁通透性高的腫瘤血管趨向正常化，使化療藥物不致滲入組織中，而是能夠更加有效地進入腫瘤內部，從而增強腫瘤細胞對于化療藥物的敏感性[19]。但同時有研究表明，貝伐單抗的使用較傳統(tǒng)細胞毒性藥物有著特殊的不良反應。張璋等[20]報道病人輸注單抗過程中可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應。這可能與放化療產生的不良反應有關，放化療病人常因惡心、嘔吐等不良反應而食欲不佳、進食困難、吸收不良，導致病人營養(yǎng)狀態(tài)不佳[21]。該文獻與本研究的不良反應統(tǒng)計結果相符，由此可見，此類不良反應是提升貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺化療病人出現(xiàn)營養(yǎng)風險的主要因素，也是貝伐單抗使用過程中所存在的問題。

3.2 貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療所致高營養(yǎng)風險的應對策略 早期識別影響病人預后的因素，并及時給予干預措施改善病人的治療效果，提升其生活質量至關重要。本研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗治療病人有著較高的營養(yǎng)風險，應重視營養(yǎng)風險評定工作，及時對有營養(yǎng)風險病人采取干預措施。

3.2.1 臨床工作中應把營養(yǎng)風險評估作為病人的常規(guī)評估指標 將對病人的營養(yǎng)風險評估作為護理工作中的常規(guī)評估，有利于判斷病人是否存在高營養(yǎng)風險，便于發(fā)現(xiàn)異常營養(yǎng)的問題，及時給予糾正，保證病人正常的營養(yǎng)供給，避免由于營養(yǎng)問題影響病人的預后。

3.2.2 多學科聯(lián)合制定個體化營養(yǎng)支持方案 根據(jù)病人營養(yǎng)風險評估的結果、異常化驗指標及體征，請營養(yǎng)科醫(yī)生進行會診，根據(jù)不同病人的情況，給予個體化的營養(yǎng)支持，制定針對性營養(yǎng)處方。

3.2.3 惡心、嘔吐的對癥處理 惡心、嘔吐是造成病人營養(yǎng)缺乏的主要因素。主要措施有：根據(jù)藥物反應時間，將病人進食的時間調整為用藥前2 h，減少由于藥物不良反應帶來的惡心、嘔吐；給予病人少食多餐，進食清淡易消化食物；關注進食環(huán)境，避免視覺刺激引起病人消化道的癥狀；注意給予病人正確的體位，一般采取坐位或半坐位，病人出現(xiàn)惡心、嘔吐時，協(xié)助病人采取側臥位或頭偏向一側，避免引起誤吸；用藥期間觀察病人進食的速度，避免由于進食過快造成病人出現(xiàn)消化道癥狀。

3.2.4 腹瀉的處理 利用追蹤方法學對病人腹瀉的過程進行現(xiàn)場評估和護理，結合病人情況追蹤腹瀉根源，密切觀察病人腹瀉的次數(shù)、量、顏色、性質；準確記錄病人的出入量；遵醫(yī)囑給予補液治療，防止腹瀉造成病人的電解質紊亂；及時執(zhí)行便常規(guī)及血生化的檢驗，遵醫(yī)囑給予病人止瀉藥。

3.2.5 便秘的處理 建議采用非藥物方法進行干預。飲食護理：指導病人多吃含有蛋白質、易消化的食物，少吃多餐，多飲水，多吃蔬果，禁止食用辛辣、堅硬食物，以緩解藥物對消化道黏膜造成的刺激，確保大便順暢。中醫(yī)按摩方法：給予臍周按摩，讓病人取仰臥位，雙膝屈曲，放松腹部，雙手重疊，以肚臍為中心順時針按摩，促進腸蠕動。進行排便指導：建立排便習慣，為病人建立合理的排便時間，晨起后最佳，提醒病人排便時不可看報紙、聽音樂、玩手機等，慢慢養(yǎng)成良好的排便習慣。中藥外敷：中醫(yī)科會診，給予敷貼等制劑貼于臍周及腹部，促進胃腸蠕動，必要時遵醫(yī)囑給予病人刺激性小的緩瀉劑，并注意用藥的劑量。此類病人胃腸道功能較差，要避免給予強刺激性的藥物。

3.2.6 利用互聯(lián)網(wǎng)多媒體進行健康教育 為病人搭建多種渠道的健康教育指導方式，建立微信公眾平臺，定期推送營養(yǎng)狀況的相關知識；建立網(wǎng)上營養(yǎng)指導門診，個性化對病人營養(yǎng)情況進行追蹤；建立單獨可追蹤回訪的聯(lián)系方式，對于病人營養(yǎng)狀況進行追蹤回訪；利用網(wǎng)絡會議模式為病人提供定期的答疑活動，做好延伸的醫(yī)療護理工作。

4 小結

本研究通過60 例受試者不良反應的觀察，發(fā)現(xiàn)不良反應普遍存在，其中試驗組病人出現(xiàn)惡心、嘔吐28 例，腹瀉13 例，便秘9 例；對照組病人出現(xiàn)惡心、嘔吐17 例，腹瀉10 例，便秘6 例，由此可見，消化道反應為60 例受試病人的主要不良反應，胃腸道反應是造成病人發(fā)生營養(yǎng)風險的主要因素，臨床工作中應對此類病人進行營養(yǎng)風險及相關因素的評估與干預，才能保證病人營養(yǎng)供給，避免由藥物不良反應造成病人高營養(yǎng)風險。

在腫瘤不同發(fā)展階段，病人體重丟失和營養(yǎng)不良的發(fā)生率為31%～87%,20%腫瘤病人直接死于營養(yǎng)不良[22]。本研究顯示，接受貝伐單抗治療的試驗組病人與未接受貝伐單抗治療的對照組病人營養(yǎng)風險評分差異具有統(tǒng)計學意義，接受貝伐單抗治療的病人存在營養(yǎng)不良的風險較未接受貝伐單抗治療者更高。有文獻報道，貝伐單抗靜脈輸注造成消化道反應的現(xiàn)象，并給出了相應的護理策略，但缺乏對消化道反應的系統(tǒng)評估[23]。本研究以NRS2002 評估表為基礎，進行了相關營養(yǎng)風險的評估并制定了相應的護理對策，在積極治療腫瘤的同時，高度重視腫瘤病人的營養(yǎng)狀況。因此，對住院病人進行入院時的營養(yǎng)風險篩查是很有必要的，通過早期評估、盡早干預，有助于發(fā)現(xiàn)存在營養(yǎng)風險的病人并積極改善營養(yǎng)不良病人的營養(yǎng)狀況，從而提高病人的抵抗力，可有效地預防和降低病人營養(yǎng)不良的發(fā)生率。綜上所述，建議相關的醫(yī)務人員都應加強早期營養(yǎng)教育，應早期、動態(tài)進行營養(yǎng)狀況的評定，并制定合理的對策進行干預以提高護理質量，改善病人預后。