真實世界證據用于支持藥品適應證和適用人群擴展的思考

劉述森 王小巖 孫皛 林毅楠

摘 要 真實世界證據已受到全球制藥工業的廣泛重視，可用來支持藥品適應證和適用人群擴展的申請。不過，申請的標準路線圖尚未明確，一般需通過評估藥品潛力、評估外部資源、制定研究計劃、事先報備方案、進行研究實施、提交研究報告和申請報告等一系列流程才能進入審評審批階段。依循循證醫學理念，利用真實世界證據，可為擴展藥品用途創造必要的條件，使藥品發揮最大的價值。

關鍵詞 真實世界證據 適應證擴展 適用人群

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）03-0003-03

Considerations of the application of real-world evidence in supporting the expansion of drug new indication or new indicated population

LIU Shusen1*， WANG Xiaoyan1， SUN Xiao1， LIN Yinan2

（1. Digital China Health Technologies Co.， Ltd.， Beijing 100080， China； 2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center， Beijing 100043， China）

ABSTRACT Real-world evidence （RWE） has drawn worldwide attention in pharmaceutical industry as its potential to support the application of expanding drug indication and applicable population. However， standard route has not yet formulated. Normal procedures before review and approval stage include drug potential evaluation， external resource evaluation， study protocol development， protocol filing， study execution， report submission and application. Applying RWE with evidence-based medicine ideology can create far-reaching influence on the exploration of drugs and thus maximize their value.

KEY WORDS real-world evidence； indication expansion； indicated population

近年來，隨著真實世界證據這一概念的提出，尤其是美國《21世紀治愈法案》中對其的明確提及，引起了全球藥品監管機構、制藥工業界和相關學術界的注意和重視。從藥品監管角度來講，真實世界證據是指藥品在真實診療環境中的使用情況，以及患者獲益和風險方面的臨床證據[1]。可靠的真實世界證據可支持藥品監管機構作出藥品相關的監管決定。我國國家藥監局于2020年1月發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》[2]，其中明確指出真實世界證據能用于支持已上市藥品增加適應證和適用人群。藥品的使用在有些境況下存在不得已而為之的情況，如超適應證用藥現象等，而臨床上又客觀地積累了一定的真實世界數據，這就為真實世界證據的應用提供了可能性。利用真實世界證據擴展藥品的適應證對多方有益：藥品監管機構可以完善藥品說明書；臨床醫生能不再承受超適應證用藥相關風險；藥品將惠及更多患者，企業也可節減研發成本。美國已在這方面有不少成功的例子，如美國FDA接納真實世界證據[3-4]，將輝瑞公司的靶向治療藥物哌柏西利膠囊的適應證從女性轉移性乳腺癌治療擴展至也包括男性轉移性乳腺癌治療。

隨著醫療信息化程度不斷加深和醫療大數據技術的廣泛應用，醫療數據的質量及其可及性均大幅提高，使得真實世界數據的獲得變得更加便利，且所需成本亦相對較低。然而，真實世界證據的產生是一個嚴謹的科研活動（常被稱之為“真實世界研究”）的結果，需由經過培訓的專業人員進行科學的研究設計，并遵從相關標準和規范加以實施，如藥物流行病學研究質量管理規范（good pharmacoepidemiology practices）[5-6]，否則難以保證能獲得可靠的、被認可的真實世界證據。與傳統的臨床試驗相比，真實世界研究由于患者的治療用藥受到患者特征、醫生傾向和醫療保險等多種因素的影響，研究結果更易出現混雜和偏倚。因此，真實世界研究需采取不同的思維和方法，以避免產生錯誤的結果。

利用真實世界證據支持已上市藥品擴展適應證和適用人群仍處于探索階段，沒有標準路線圖可以依循，但通常需經以下流程。

1）評估藥品是否適合利用真實世界證據擴展適應證或適用人群。

評估內容包括：該藥品是否在臨床上存在超適應證用藥的情況；超適應證用藥是否滿足了急迫的臨床需求并已獲得臨床專家的認可；國內外是否已有相關研究數據；是否有合適的療效和安全性評價指標；常規臨床實踐中是否已對這些指標值作了較好的收集和記錄等。

2020年5月，國家藥監局藥品審評中心發布了《真實世界證據支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（征求意見稿）》[7]，其中指出可利用真實世界證據為兒童人群的臨床合理用藥提供支持。與對成人的臨床試驗相比，以兒童為研究對象的臨床試驗從倫理、研究設計到試驗的進行均面臨諸多困難，嚴重影響了兒童用藥的臨床可及性。因此，利用真實世界證據來支持兒童用藥的研發和審評具有重要的現實意義。不過，鑒于利用真實世界證據支持兒童用藥研發尚處于探索階段，上述指導原則中所涉及的流程也在建設與完善中，所以研究者除應遵循臨床研究的一般原則之外，還須考慮兒童人群臨床試驗的特殊性，同時注意真實世界數據的來源和質量，注意真實世界數據的實際可用性，包括數據采集手段和網絡信息化建設是否能夠滿足未來數據分析的要求等。

2）了解現有的外部資源，并評估是否可用來協助有效地產生真實世界證據。

外部資源包括：專家資源（臨床專家、真實世界研究專家和其他相關領域的專家）；真實世界數據資源（數量和質量）；值得信賴的第三方合作伙伴（大數據公司等）。其中，最重要的是對數據資源的評估，具體包括：①是否已合法合規獲得數據使用權。②在使用數據前，是否已對某些敏感信息通過脫敏規則予以去隱私化保護[8]。③第三方合作伙伴是否具有可靠的數據處理技術、質量控制體系和質量評估體系。④潛在目標人群的數量、分布，以及符合研究入選與排除條件的患者數量估計。⑤核心變量（藥品使用記錄、研究的評估指標和患者的重要臨床特征）數據的完整性、準確性，以及可用來對核心變量數據的標準化和溯源進行驗證的輔助信息記錄情況。若核心變量數據缺失或欠準確，需分析原因。⑥對擬開展研究項目中存在的潛在風險是否有相應的解決方法，如多來源數據的補充等。

3）制定科學、合理、可行的研究計劃。

研究計劃應包括：立題依據和目的；研究設計，包括研究對象及樣本量、擬收集數據及采用方法、主要評估指標、統計學分析方法等。此類研究可采用基于歷史數據的回顧性研究方法，通常需設立一個合適的對照組，并保證治療組與對照組研究對象間的可比性（基本特征、臨床特征等），以免影響研究結果的效度。

鑒于真實世界研究中需考慮的因素較多，研究對象的異質性較高，故常用匹配、分層分析和多變量分析等統計學方法來減少和控制偏倚、混雜對研究結果的影響。傾向性評分匹配、貝葉斯模型也常用于真實世界研究。由于真實世界數據在數據產生中的目的性不強，導致數據質量不可控，所以通常真實世界研究所需的樣本量相對較大。一項研究利用電子病歷系統中46 021例患者的151 305次處方信息，采用多變量邊際Cox比例風險回歸對聚類數據進行分析，證實了非適應證用藥與藥品不良事件間的關聯性[9]。該研究還提出，未來的電子健康記錄應包括藥品治療用途及其結果，以便監測藥品在符合適應證和超適應證使用時的安全性。

除研究設計和統計學分析方法外，研究計劃中還應明確真實世界數據的來源是醫院信息系統、實驗室信息管理系統或是醫學影像存儲與傳輸系統，同時說明如何保證數據的完整性和準確性。國內一項病例對照研究利用2 691例患者的病歷信息分析膽囊切除術與結直腸癌風險間的關聯，使用歷史數據獲得了真實世界證據[10]。真實世界數據亦可來自于院外的數據源，如美國監測、流行病學和最終結果（Surveillance， Epidemiology， and End Results， SEER）網絡。Chaturvedi等[11]就利用SEER網絡的數據進行了人乳頭瘤病毒相關和不相關的口腔鱗癌發病趨勢的研究。

4）研究計劃制定完成后，制藥企業需提交給國家藥監局藥品審評中心，與其討論相關事宜并聽取建議。

若前期已進行了規范的可行性評估，可將可行性評估報告作為輔助材料一并提交給國家藥監局藥品審評中心以供參考。研究計劃得到國家藥監局藥品審評中心認可后，制藥企業才可按照研究計劃開始具體實施。

5）在研究實施過程中，有一些注意事項。

①推薦研究注冊，常用的臨床研究注冊平臺有中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）、美國臨床研究注冊中心（clinicaltrials.gov）和歐盟上市后研究電子注冊中心（www.encepp.eu/encepp_studies/indexRegister. shtml）等。②應事先明確真實世界數據的處理原則、方法和步驟等，并做到透明、留痕。③研究中的變量，如需通過建立邏輯算法電子提取，須根據國內外標準進行映射，并經質量控制檢查合格；如是通過查閱電子病歷人工提取，則相關人員應經統一培訓，按統一標準提取，并盡量做到“盲態”。④對研究中的核心變量、尤其是終點指標，建議進行驗證，并記錄驗證流程及結果。對終點指標數據缺失問題，需作原因分析，如缺失原因與研究的臨床結局相關，會導致研究結果出現偏倚。⑤對真實世界研究中常見的選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚，須在研究設計、實施和統計分析中予以控制，必要時對研究結果進行敏感性分析[12]。

6）研究完成后，制藥企業應進行審評申報。

除提交真實世界研究報告外，可將藥品介紹、國外研發情況和其他相關信息等一起提交給國家藥監局藥品審評中心。此外，如有本領域臨床專家的建議函，也可一并提交。

7）對以用于藥品監管機構決策為目的的真實世界研究是否需進行類似于臨床試驗的現場核查，目前尚未有相關規定或指導意見，但未來可能會有相應要求。

鑒于此，制藥企業和研究承擔單位均需從研究開始時即依循相關規范，保存好各種研究相關文件（包括過程文件），以及數據集和數據分析代碼。

總之，對制藥企業來說，能夠利用真實世界證據支持藥品適應證和適用人群擴展是一種政策“紅利”，可較快且以較低成本達到研發目的。不過，藥品監管機構推出真實世界證據政策并不是要降低對證據的要求或放松證據評價體系。制藥企業或其委托的第三方機構仍要科學、嚴謹地進行真實世界研究設計，并依循標準操作規范來實施。

參考文獻

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[7] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 關于公開征求《真實世界證據支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知[EB/OL]. （2020-05-18） [2020-05-23]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=c c07939d31d1843a.

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[12] 曾繁典， 鄭榮遠， 詹思延， 等. 藥物流行病學[M]. 2版. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2016： 61-94.