聯合小劑量非布司他治療慢性痛風急性發作的臨床觀察

項光博，李素蘋，徐曉作

痛風病因主要為高尿酸血癥，何時降尿酸治療存在爭議。有指南建議在痛風穩定后2 周左右再開始降尿酸[1]，也有指南支持在給予非甾體抗炎藥（NSAIDs）等治療的同時給予降尿酸治療[2]，亦有研究提出盡早降尿酸治療并不延長痛風病程及疼痛程度[3]。臨床中常遇頑固性痛風關節炎，若不盡早進行降尿酸治療，關節炎較難達到臨床緩解。本文比較治療痛風急性關節炎的同時加用小劑量非布司他與痛風急性關節炎穩定后2 周開始非布司他降尿酸治療降尿酸療效的差異，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省溫州市中心醫院2017 年10 月至2019 年6 月因痛風關節炎住院的患者40 例，均符合痛風分類標準[4]。分為觀察組和對照組，各20 例。觀察組均為男性；年齡33 ～91歲，平均（65.8±14.9）歲。對照組男19 例，女1 例；年齡28 ～91 歲，平均（67.4±17.7）歲。兩組性別、年齡差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。

1.2 納入及排除標準 納入標準：痛風病程≥5年且痛風發作頻繁（＞2次/年），或通過X 線片、CT 及關節B 超提示影像學損傷；長期未服用或未規律服用降尿酸藥物；無嚴重腎功能不全[腎小球濾過率（GFR）＞30 ml/min]，活動性肝病及嚴重肝功能不全；無嚴重心血管疾病；無其他風濕性疾病（如類風濕關節炎、脊柱關節病等），疼痛評分（VAS）≥7 分。排除標準：痛風病程＜5 年；痛風發作頻率低（≤2 次/年）且X 線片、CT 及關節B 超未發現影像學損傷；有肉眼可見的痛風石；嚴重腎功能不全（GFR＜30ml/min），有活動性肝病或嚴重肝功能不全；伴有其他風濕性疾病（如類風濕關節炎、脊柱關節病等），VAS ＜7 分。

1.3 治療方法 對照組口服秋水仙堿片0.5 mg/次，2次/d；依托考昔片120mg/次，1 次/d；漢防己甲素片40 mg/次，3 次/d。5 d 后停用漢防己甲素片，痛疼完全緩解后停用依托考昔片，并以秋水仙堿片0.5mg/次，1 次/d 維持治療3 個月。在疼痛完全緩解后的第15 天加用非布司他片20mg/次，1次/d。觀察組口服秋水仙堿片0.5mg/次，2 次/d；依托考昔片120 mg/次，1 次/d；漢防己甲素片40 mg/次，3 次/d；非布司他片20 mg/次，1 次/d。5 d 后停用漢防己甲素片，痛疼完全緩解后停用依托考昔片，并以秋水仙堿片0.5 mg/次，1 次/d維持治療3 個月。

1.4 觀察指標 觀察兩組治療痛風關節痛持續時間；治療1 周后VAS評分，治療1 周前后血尿酸、血沉（ESR）及C-反應蛋白（CRP）等炎癥指標；用藥期間出現的不良反應率；根據是否停止服用非布司他片，比較6 個月內痛風復發情況。

1.5 療效評定 VAS 評分0 ～3 分為疼痛基本緩解，4 ～6 分疼痛明顯緩解，7 ～10 分為疼痛未緩解。治療后VAS疼痛評分≤3 分為治療有效，總有效率=有效/總例數×100%。

1.6 統計方法 采用SPSS 19.0 統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；計數資料比較采用2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組痛風疼痛持續時間比較 觀察組痛風疼痛持續天數為（7.15±2.98）d，與對照組的（7.40±2.19）d，差異無統計學意義（t=0.303，P ＞0.05）。

2.2 兩組治療前后炎癥指標比較 治療前，兩組CRP、血沉差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。治療1 周后，兩組CRP、血沉水平均較治療前下降（t≥2.25，均P ＜0.05），兩組間差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血清尿酸比較 治療前，兩組血尿酸水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1 周后，兩組血尿酸水平差異有統計學意義（t=3.027，P ＜0.05），見表2。

表1 兩組治療前后炎癥指標比較

表2 兩組治療前后血清尿酸比較 umol/L

2.4 兩組療效比較 治療1周后，觀察組治療有效率為65.0%，對照組為55.0%，兩組差異無統計學意義（U=215.5，P ＞0.05）。見表3。

2.5 兩組痛風復發情況 治療后停藥13 例，其中復發7 例，復發率為53.8%；不停藥27 例，復發4 例，復發率為14.8%，兩組復發率差異有統計學意義（2=4.89，P ＜0.05）。

2.6 兩組不良反應情況 觀察組出現肝臟轉移酶升高4 例，不良反應發生率為20.0%；對照組出現肝臟轉移酶升高4 例，胃腸道反應1 例，不良反應發生率為25.0%，差異無統計學意義（2=0.143，P ＞0.05）。

3 討論

部分指南不推薦痛風發作期間使用降尿酸藥物，可能是為了能更好評估尿酸基線水平，這種水平在痛風發作時通常低；同時也擔心降尿酸治療可能會觸發嚴重的多關節炎癥[2]。但沒有指南提及慢性頑固性反復發作的痛風關節炎治療方法。本文觀察組患者在痛風發作期加用小劑量非布司他治療，發現并沒有延長痛風關節痛的病程，且能使尿酸提前達標（尿酸＜6.0 mg/dl[5]）。及早使血尿酸水平達標可降低患者的復發率，長遠角度還可減少高尿酸血癥對腎臟的損害。因此對發作頻率較高的慢性痛風患者，應及時加用小劑量非布司他降尿酸治療。

治療1 周后，兩組血清CRP 指標及VAS 評估均得到明顯降低，但兩組間差異無統計學意義。這提示降尿酸治療未引起痛風發作期的延長。在接下來隨訪6 個月內，患者雖然有規律并根據血尿酸水平調整服用非布司他劑量，但仍然有部分患者痛風關節炎發作；患者自我感覺疼痛程度比未服用非布司他要低，且規律服用降尿酸藥物患者復發率顯著低于未規律服用尿酸藥物患者。分析原因可能是患者既往高尿酸血癥尿酸鹽在關節腔內沉積，服用非布司他降尿酸后關節腔內尿酸鹽溶解吸收過程中導致急性炎癥發作。后期痛風關節炎復發與非布司他治療給藥時間無關，而與停用非布司他有關。

表3 兩組治療后療效比較 例

綜上所述，對于指南未提及的特殊痛風人群，痛風病程＞5 年且痛風發作頻繁或者通過X 線、CT 及關節B 超提示影像學損傷的患者，建議及時加用小劑量非布司他降尿酸治療。根據血尿酸水平調整非布司他劑量預防痛風的復發。