功能性消化不良病理生理機制及治療進展

沈少英，許豐

作者單位： 315121寧波，寧波大學醫學院（沈少英）；寧波大學醫學院附屬人民醫院（許豐）

功能性消化不良（FD）是指起源于胃十二指腸區域的一組癥狀，包括上腹部疼痛、上腹部燒灼感、餐后飽脹和早飽，并排除其他引起這些癥狀的器質性、系統性或代謝性疾病。根據羅馬Ⅳ的FD 診斷標準，FD 分為餐后不適綜合征（PDS）和上腹痛綜合征（EPS）。PDS 主要表現為主要表現為餐后飽脹和早飽，每周至少發作3 d；EPS主要表現為上腹痛和燒灼感，每周至少發作1 d；兩者的癥狀均持續至少3 個月[1]。本文擬FD病理生理機制及治療進展綜述如下。

1 流行病學

總體來說，西方國家FD 發病率為10%～40%，亞洲地區為5%～30%，我國發病率普遍高于其他亞洲國家[2]。在未成年人中，FD 發病率約為7.6%[3]。一項基于美國、英國及加拿大人口的調查發現，在FD 患者中，PDS 占61%，EPS 占18%，相互重疊占21%[4]。根據一項薈萃分析，未經調查的FD占21%，女性、吸煙及幽門螺桿菌（HP）陽性等為高危因素[5]。

2 病理生理機制

2.1 胃運動功能障礙 胃運動功能障礙主要包括胃排空延遲和胃容受性功能受損，兩者均是FD 發病的重要機制。研究發現[6]，FD 患者中有20%～50%存在胃排空障礙，約40%存在胃容受性舒張功能紊亂。除上述兩個主要原因外，胃移行性復合運動（MMC）異常也是重要因素之一。它是指消化間期的胃運動呈現以間歇性強力收縮，伴有較長的靜息期為特征的周期性活動，最具特征的是第Ⅲ期，調查發現約有30%的癥狀與MMC 異常有關[7]。

2.2 內臟高敏感性 內臟高敏感性是指內臟對疼痛或不適刺激的閾值降低，對生理性刺激產生不適感或對傷害性刺激反應強烈的現象。FD 相關癥狀常由胃或十二指腸對機械擴張，酸、脂質等化學性物質在腔內刺激的敏感性增高所引起。Simrén 等[8]對244 位FD 患者研究發現內臟敏感程度與癥狀嚴重程度相關。內臟過敏是個復雜的過程，可發生在中樞神經系統或外周神經系統水平。研究表明，在中樞神經系統水平上，FD 患者存在神經遞質的改變；在外周神經系統水平上，炎癥介質釋放或5-羥色胺受體、辣椒素受體的活性改變能影響內臟敏感性[9]。

2.3 腦-腸軸功能紊亂 腦腸軸功能紊亂被認為是FD 發病的核心機制。胃腸道由中樞神經系統、自主神經系統和胃腸神經系統共同支配，大腦對傳入信息進行整合后經神經-內分泌和自主神經系統將調控信息直接作用于胃腸道平滑肌細胞或傳遞到胃腸道的神經叢，這種雙向通路稱為腦-腸軸[10]。人體通過腦-腸軸對胃腸道進行調控，腦-腸軸功能的紊亂則會引起FD 的相關癥狀。腦腸肽分胃腸激素、胃腸神經肽及神經肽3 類，目前已發現10 多種腦腸肽與FD 發病相關，包括胃泌素、胃動素、血管活性腸肽及生長抑素等。已有多個研究通過使用大腦成像技術對FD 患者的部分大腦區域的功能連通性和不同的腦結構進行測量，發現這些區域灰質體積和白質微結構發生了變化[11]。

2.4 十二指腸炎 研究認為十二指腸是FD 發病的重要器官，甚至被認為是FD 的發病中心[12]。胃運動障礙可能與十二指腸-胃反饋紊亂有關，一些研究已經報道了十二指腸黏膜的低級別炎癥和小腸歸巢T細胞的增加作為腸道炎癥的標志，與胃排空延遲和消化不良癥狀的嚴重程度相關[13]。Sarkar 等[14]研究發現，尤其是PDS 患者十二指腸嗜酸性粒細胞計數明顯高于健康人群。此外，FD 患者十二指腸黏膜的肥大細胞浸潤也增多，而這兩種細胞的浸潤與胃腸黏膜下神經節的異常改變有關[15]。通過嗜酸性粒細胞、肥大細胞釋放炎癥介質和細胞因子（TNF- 、IL-4 及IL-10），十二指腸黏膜通透性增加，導致十二指腸更易受胃酸、膽汁酸、營養物等內容物影響產生胃腸功能紊亂，引起FD 癥狀[12]。

2.5 HP 感染 目前，HP 感染在FD 發生中的作用仍存在爭議，與之相關的消化不良被認為是獨立的一個亞系。有研究指出HP 感染能引起胃十二指腸慢性炎癥，導致胃微循環障礙及Cajal細胞功能障礙，從而影響胃調節和胃排空功能；同時，在胃微循環障礙下，胃饑餓素的分泌水平下降，可能與早飽感和餐后飽脹不適相關。此外，HP 感染導致D 細胞損傷，生長抑素的分泌水平下降使得胃泌素的分泌增加，胃酸分泌增加，引起上腹疼痛或燒灼感[16]。Kang 等[17]通過薈萃分析發現，根除HP 能有效改善FD 患者的癥狀，證明FD與HP感染之間存在著聯系。

2.6 腸道菌群失調 人體腸道菌群有100 多種，包括細菌、真菌及古生菌等，而腸道菌群失調可引起消化道癥狀。Hirohiko 等發現普氏菌的豐富程度與PDS癥狀的嚴重程度呈負相關[18]。臨床研究表明，腦-腸-微生物軸內存在雙向相互作用，腸道微生物通過至少3 個作用渠道與中樞神經系統相互溝通，包括神經、內分泌和免疫信號機制[19]。大腦可以通過自主神經系統，調節胃腸道的局部運動、腸道運輸和分泌以及腸道的通透性來影響腸道微生物群的結構和功能，并可能通過激素的管腔分泌直接調節微生物基因的表達[19]。細菌產生代謝物（短鏈脂肪酸）和神經遞質（ -氨基丁酸）可能阻礙大腦功能，同時腸道微生物可調控5-羥色胺（5-HT）分泌，以此來影響內臟敏感性[20]。大腸埃希菌的代謝產物脂多糖也是影響中樞神經功能的重要因素，同時還能促進炎癥因子釋放，影響中樞神經系統的生理活動，調節神經肽的合成。

2.7 心理社會因素 隨著對FD認知的深入，FD 被認為是一種典型的身心疾病。一些證據表明，與健康人群相比，FD患者中焦慮、抑郁、軀體化和高度神經質的患病率有所增加[21]。研究調查顯示[22]，在1 024 位FD 患者中抑郁和焦慮癥狀的發病率為20.9%及23.3%，327 位難治性FD 的抑郁和焦慮癥狀的發生率為63.3%及61.5%，均高于健康患者的10.0%。另一項研究顯示，大約50%患有FD 的兒童和青少年表現出焦慮得分升高。心理精神因素能通過腦-腸軸影響胃腸動力以及內臟敏感性。精神心理因素除了通過腦-腸軸外，還能通過下丘腦-垂體-腎上腺軸激活肥大細胞，釋放組胺、5-HT 等物質刺激傳入神經傳遞疼痛信號，使傳入神經敏感，引起內臟高敏性[9]。

3 治療

3.1 飲食管理 飲食行為、不規律的飲食模式和中速到快速的飲食率與FD 有顯著的相關性[23]。正常情況下，食物進入胃內首先引起胃底調節，隨后緩慢收縮傳導至胃竇，最后使胃排空。不規律的飲食模式和中速飲食率與慢性消化不良有關[24]。此外，另一項研究發現無論是健康志愿者還是FD 患者，進食8 ℃的液體營養餐與37 ℃的營養餐相比，胃內壓明顯升高，胃灌注減少，胃壁順應性下降[25]。因此對于FD 患者可以放慢進食速度（尤其是對于胃排空延遲的患者），并避免食用冷飲。高脂肪食物能導致胃排空率降低，而酒精、辛辣食品、咖啡等對FD 相關癥狀尚未明確[23]。

3.2 促胃動力藥 促胃動力藥是治療FD 的一線藥物，主要包括多潘立酮、伊托必利及莫沙必利等。盡管有研究顯示促胃動力藥與安慰劑相比并不能改善胃動力和胃調節功能。Pittayanon 等[26]一項薈萃分析顯示，促胃動力藥能明顯改善FD 患者的臨床癥狀，并且相比于西方國家，東方國家的FD 患者對促胃動力藥的效果更明顯。目前常用的伊托必利是一種多巴胺D2 受體拮抗劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑，我國FD 患者有對其有很好的耐受性和療效[27]。

3.3 抑酸藥 抑酸藥主要包括H2 受體拮抗劑（H2RA）和質子泵抑制劑（PPI），目前此類藥物作用存在爭議。相比安慰劑，PPI 能緩解消化不良癥狀，提高FD患者生活質量。美國胃腸學會（ACG）和加拿大胃腸學會（CAG）則指出PPI在治療FD上優先于H2RA，但建議如果服用PPI 8 周后癥狀未緩解需停止服用，在原有基礎上增加PPI使用劑量并不能使其療效更明顯[28]。瑞典的一項統計分析發現，長期服用PPI（連續服用≥180 d）能增加患者胃癌的發病率, 而長期服用H2RA（連續服用≥180 d）沒有增加胃癌發病率的風險[29]。

3.4 HP 根除 所有的指南都提倡對感染HP 的FD 患者進行HP 根除治療，除了改善癥狀之外，還能降低消化性潰瘍和胃癌的風險[28]。ACG/CAG 指南建議將根除HP 作為老年FD 患者（＞60 歲）的一線治療[28]。Xu 等[30]對根除HP 后的197 位PDS 患者和199 位EPS 患者進行分析，發現兩組患者的臨床癥狀均有了明顯的緩解，并且在半年內EPS 亞組的癥狀改善比PDS 亞組更明顯。2014年京都全球共識將根除HP后的6 ～12個月內癥狀持續有所改善的消化不良定義為HP 相關性消化不良[31]，FD 的羅馬IV 專家共識觀點與之一致。

3.5 精神類藥物 目前精神類藥物常作為治療FD 的二線藥物，常用的藥物為三環類抗抑郁藥，如阿米替林及氯米帕明等。ACG/CAG指南甚至建議當PPI制劑無效時，抗三環類抑郁藥優先于促胃動力藥[28]。Ford 等[32]對13 項研究進行綜合分析，共納入1241 位FD 患者，發現服用抗精神病藥和抗三環類抑郁藥相比安慰劑能有效減輕FD 癥狀。目前對抗抑郁藥的療程和不良反應研究較少。

3.6 電針刺激（EA） EA是對我國傳統針灸的一種改良，用電流代替人工操作刺激穴位，臨床上常用電針刺激足三里及內關等穴位治療FD 患者。在一項研究中，200 位難治性FD患者被分為真性和假性電針刺激治療組，進行4 周治療后發現真性治療組在臨床癥狀改善和生活質量上均有優于假性治療組。相比于EA，經皮電刺激（TEA）在獲得和EA 相同治療效果的同時，還具有無創、使用方便的優點。研究顯示TEA 能增強迷走神經活性和調節胃容受性功能，相比假性刺激明顯改善FD 患者癥狀。目前EA改善FD 的機制尚不明確，通過臨床試和基礎實驗，大多數人認為EA 能刺激周圍神經發出信號傳送到孤核束，增強胃腸道迷走神經活性和抑制交感神經活性，改善胃腸運動功能，降低內臟敏感性，最終改善FD 患者癥狀。

3.7 益生菌和抗生素 使用益生菌或抗生素調節腸道菌群被認為是治療FD的一種潛在方法，目前尚不成熟。日本一項研究顯示[33]，116 位HP 陰性的FD患者在每天服用加氏乳桿菌OLL2716或安慰劑12 周后，發現觀察組的癥狀消除率明顯高于對照組，而PDS 亞型效果優于EPS 亞型。利福昔明是一種耐受性好的廣譜抗生素，適用于腸道感染。在一項有86 例HP 陰性的FD 患者參與的臨床試驗中，連續服用利福昔明或安慰劑2 周，服用利福昔明組的FD 患者消化不良癥狀緩解率為78%，而安慰劑組為52%，噯氣和餐后腹脹癥狀改善最明顯，并且利福昔明對女性FD 患者更有效[34]。

4 總結

FD是臨床上常見的一種身心疾病，近年來對于FD 發病機制的認識已經聚焦于腦-腸軸，而有一些學者則提出一種以十二指腸為發病中心的模型，同時也為FD 的治療提供了新思路。研究證明，部分FD患者存在腸道菌群紊亂，并且可能與疾病嚴重程度相關，明確兩者間的復雜關系，能促進針對性治療方法的出現。在傳統的促胃動力藥和抑酸藥不能完全治愈FD的情況下，小劑量抗抑郁藥常用于FD的輔助治療，特別是對于難治性FD患者。EA 療法已經逐漸應用于FD 的治療，但缺乏大規模的多中心臨床研究。