睡眠監(jiān)測技術(shù)對日間過度思睡患者病因診斷的研究

張香俠 葛義俊 孫似玉 厲雪艷 張萍 陳貴海,

(1 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，合肥，238000； 2 安徽醫(yī)科大學(xué)睡眠醫(yī)學(xué)研究所，合肥，230032)

日間過度思睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)是睡眠障礙常見癥狀，表現(xiàn)為白天不能保持應(yīng)有的清醒和警覺，出現(xiàn)難以抑制的困倦甚至突然入睡，多在久坐、無聊或單調(diào)的環(huán)境中發(fā)生[1]。導(dǎo)致EDS的常見疾病有阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)、發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠增多、睡眠不足、睡眠時相延遲、抑郁發(fā)作(思眠型)等[2]。EDS不僅會降低學(xué)習(xí)和工作效率，還會導(dǎo)致注意力不集中、記憶力減退和情感障礙，嚴(yán)重影響工作和生活[3]。因此，早期有效地評估EDS并作出病因?qū)W診斷尤為重要。

目前用于客觀評估EDS的主要方法有夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、日間多次睡眠潛伏期試驗(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)和覺醒維持試驗。其中MSLT是客觀評估思睡程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4-5]。雖然MSLT的程序在1970年描述，但至1986年才制定其操作指南[6]。由于國內(nèi)暫無MSLT操作指南，故容易因操作不規(guī)范而導(dǎo)致誤診和漏診。如何有效地評估EDS并做出合理的病因?qū)W診斷與鑒別是臨床上面臨的重要問題。本研究分析我院EDS患者的臨床資料、多導(dǎo)睡眠圖(Polysomnogram，PSG)和MSLT結(jié)果，探討規(guī)范性睡眠檢測在EDS病因?qū)W診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院睡眠障礙科收治的EDS患者115例作為研究對象。受試者行整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測及次日的MSLT檢查。所有受試者符合國際睡眠障礙分類第三版中關(guān)于EDS的定義[7]，幾乎每天發(fā)作，病程≥3個月[8]，且Epworth嗜睡量表總分≥11分[3,9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：PSG記錄時間<6 h，夜間導(dǎo)聯(lián)脫落，腦電信號質(zhì)量差，服用可能影響睡眠藥物，患有影響睡眠的內(nèi)科疾病、神經(jīng)精神疾病，懷孕或哺乳期，無法堅持完成監(jiān)測等。本研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(編號：201805-kyxm-01)，所有受試者均簽署知情同意書。

115例EDS患者中男64例，女51例；年齡4～80歲，平均年齡23.5歲；有6例患者因PSG記錄睡眠時間不足6 h或?qū)?lián)脫落，予以剔除。通過臨床癥狀、PSG及MSLT結(jié)果和各疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，將109名受試者分為發(fā)作性睡病組34例(31.2%)，其中1型患者10例、思眠抑郁組39例(35.8%)、OSA組25例(22.9%)和特發(fā)性睡眠增多組11例(10.1%)。

1.2 監(jiān)測設(shè)備及數(shù)據(jù)收集方法 使用康迪Grael v2型(澳大利亞)睡眠監(jiān)測儀進行整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測和MSLT。檢查項目包括腦電、眼電、下頜肌電、口鼻氣流、鼾聲、血氧、胸腹呼吸運動、心電、體位、脛前肌電等[4]。

監(jiān)測前2周，患者禁用咖啡因、乙醇及可能影響睡眠的藥物如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗組胺藥、興奮劑、抗抑郁藥物等[10]。監(jiān)測前1周記錄睡眠日志[5-6,10]。監(jiān)測當(dāng)天中午避免午睡，監(jiān)測前卸妝、洗頭、洗澡。監(jiān)測前30 min禁止吸煙，15 min停止劇烈活動，5 min穿上舒適睡衣睡褲[6,10]，去衛(wèi)生間，去除手表、手機等電子產(chǎn)品。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測：19:30打開空調(diào)，保持監(jiān)測室內(nèi)適宜的溫度和濕度。20:00開始用75%乙醇清除安裝電極部位的皮膚表面油脂、磨砂膏去除角質(zhì)，電極片填入2/3導(dǎo)電膏。根據(jù)國際10～20系統(tǒng)準(zhǔn)確測量及定位，正確安裝各電極(F3、F4、C3、C4、O1、O2、E1、E2、M1、M2、REF、GND)。將電極連接線分別固定在兩邊耳廓，并用膠布將鼻導(dǎo)管固定于面部，胸腹帶松緊適度。監(jiān)測和記錄電極阻抗，獲得穩(wěn)定的圖形后定標(biāo)，然后關(guān)燈，開始記錄，囑患者安靜休息。次日早晨6:00再次監(jiān)測和記錄電極阻抗并定標(biāo)，然后停止記錄，監(jiān)測結(jié)束[11]。分析指標(biāo)包括總睡眠時間(TST)、睡眠效率(SE)、睡眠潛伏期(SL)、快速眼球運動睡眠潛伏期(REMRL)、非快速眼球運動睡眠各期(N1、N2、N3)時間及占總睡眠時間的百分比(N1%、N2%、N3%)、快速眼球運動睡眠(REM)時間及占總睡眠時間的百分比(REM%)、覺醒次數(shù)和覺醒時間(Wake Time After Sleep Onset，WASO)。

MSLT：在次日多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)束后3 h進行，并保持環(huán)境安靜、避光、溫度可控。自上午9:00至下午5:00，每間隔2 h 1次，每次持續(xù)約30 min，共進行5次[5,10]。第1次監(jiān)測前1 h進食早餐，第2次監(jiān)測結(jié)束后進食中餐，飲食清淡[10]。每次監(jiān)測前準(zhǔn)備同多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，并在監(jiān)測前5 min給出一系列指令，完成生物校準(zhǔn)[6,10]。熄燈表示監(jiān)測開始，觀察20 min，患者若未入睡，結(jié)束監(jiān)測；若入睡，持續(xù)記錄15 min后結(jié)束監(jiān)測，1次測試觀察時間最短15 min，最長35 min[5-6]。在測試間歇期，患者必須離開床，保持清醒，不能飲用含乙醇和咖啡因飲料，避免強光照射。整個過程由患者家屬和監(jiān)測人員監(jiān)督[5-6,10]。分析指標(biāo)包括平均睡眠潛伏期(Mean Sleep Latency，MSL)、平均快速眼球運動睡眠潛伏期(Mean REM Sleep Latency，MRL)和睡眠始發(fā)快速眼動睡眠(Sleep Onset REM Period，SOREMP)次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 4組中發(fā)作性睡病組和OSA組以男性多發(fā)，思眠抑郁組和特發(fā)性睡眠增多組以女性多發(fā)。思眠抑郁組發(fā)病年齡最小，其次是發(fā)作性睡病組和特發(fā)性睡眠增多組，OSA組發(fā)病年齡最大(Z=13.835，P=0.003)。兩兩比較顯示OSA組的年齡顯著大于發(fā)作性睡病組和思眠抑郁組(P<0.05)。見表1。

表1 4組一般資料及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果

2.2 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果

2.2.1 睡眠結(jié)構(gòu) 與健康成人的睡眠結(jié)構(gòu)比較[12]，4組患者均有不同程度的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，主要表現(xiàn)為N1期比例增加、N3期和REM期比例減少。其中OSA組的N1期比例增加更明顯，N3期和REM期比例減少更嚴(yán)重。單獨考察疾病時，4組間可能具有鑒別價值指標(biāo)是SL、RL、N3和REM%。兩兩比較顯示發(fā)作性睡病組的RL顯著短于思眠抑郁組(P<0.05)。雖然4組的REM%均低于常模，但OSA組顯著低于思眠抑郁組(P<0.05)。OSA組的N3期時間也顯著低于思眠抑郁組(P<0.05)。見表1。

2.2.2 OSA參數(shù) 4組間AHI比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中OSA組的AHI最高，達(dá)中重度OSA標(biāo)準(zhǔn)[13]。其余3組均達(dá)不到OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)(均數(shù)均<5次/h)。見表1。

2.3 MSLT結(jié)果 4組間平均睡眠潛伏期(MSL)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病組的MSL顯著低于OSA組、思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多組(P<0.05)。4組間的平均快速眼球運動睡眠潛伏期(MRL)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組間SOREMP發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其中發(fā)作性睡病組34例(100%)、思眠抑郁組20例(51.3%)、OSA組19例(76%)，但特發(fā)性睡眠增多組僅2例(18.2%)。SOREMP次數(shù)4組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。其中發(fā)作性睡病組的SOREMP次數(shù)顯著多于其他3組(P<0.05)。見表2。

表2 4組MSLT情況比較

3 討論

日間過度思睡(EDS)是睡眠疾病的常見癥狀，已成為一種嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。EDS的特征是清醒期不能保持清醒，其嚴(yán)重程度取決于日間功能受損的頻率和程度[2,4]。患者可能經(jīng)歷早晨模糊的覺醒。在此期間，患者雖然覺醒但行為可能不適當(dāng)，存在時間和空間定向力障礙、精神活動遲緩、疲乏懶言等[14]。EDS伴隨著許多不良風(fēng)險狀況[15]。研究顯示EDS患者并發(fā)腦血管疾病[15]、心臟疾病[16]、糖尿病[17]等的發(fā)病風(fēng)險和病死率增加。目前對于EDS的病因診斷有時比較困難，亟需一種特異性和敏感性都較高的診斷方法。但在新的診斷方法出現(xiàn)前，睡眠監(jiān)測技術(shù)仍是EDS的主要診斷和鑒別診斷的方法。

關(guān)于本研究的樣本構(gòu)成，發(fā)作性睡病以青少年為主，特發(fā)性睡眠增多多見于青壯年，而OSA中老年常見。這些符合已知規(guī)律[18-20]。思眠抑郁以青少年為主，與以往研究顯示抑郁發(fā)作以中老年多見的結(jié)果不同[21]。可能的原因是既往研究的研究對象多為失眠型抑郁發(fā)作，而本研究的患者均為思眠型抑郁發(fā)作。

本研究顯示整夜PSG方面，與常模人群比較所有EDS患者都呈現(xiàn)N1期增加、N3和REM期睡眠減少的特點。其中特發(fā)性睡眠增多組患者與前期研究結(jié)果存在不一致[20]，可能的原因是入組患者均為無長睡眠時間特發(fā)性睡眠增多、睡眠片段化[22]，未來需要開展大樣本、更全面的研究。其他3組與以往報告一致[18,23-24]。EDS患者的這種PSG特征在OSA患者尤為明顯。OSA患者的夜間覺醒時間也最長(平均116.5 min)，而發(fā)作性睡病患者睡眠后覺醒時間最短(中位數(shù)47.5 min)，但其覺醒次數(shù)最多(中位數(shù)19次)。導(dǎo)致OSA患者夜間覺醒時間最長的原因可能主要是夜間反復(fù)的呼吸暫停事件使微覺醒增多和平均血氧飽和度降低[23]，但睡眠覺醒時間隨年齡增長而明顯增加的因素也可能參與其中[12]。發(fā)作性睡病患者覺醒次數(shù)最多可能的原因是其不能維持長時間睡眠而使睡眠高度片段化[25-26]。發(fā)作性睡病患者最容易進入睡眠，其睡眠潛伏期明顯縮短，而其他3組未見明顯縮短。這可以為鑒別診斷提供依據(jù)。發(fā)作性睡病患者的REM潛伏期明顯縮短，思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多患者較常模[27]REM潛伏期延長，而OSA患者較常模明顯延長。本研究中12例發(fā)作性睡病患者PSG可見關(guān)燈后15 min內(nèi)出現(xiàn)REM睡眠，而其他3組均未見。值得注意的是，思眠抑郁患者的REM潛伏期延長與既往失眠抑郁患者研究結(jié)果(REM睡眠前移)不一致[28-29]，可能與單胺能/膽堿能活動紊亂不同有關(guān)。

在MSLT方面，與健康對照組比較[10]，發(fā)作性睡病患者平均睡眠潛伏期明顯縮短，特發(fā)性睡眠增多患者縮短，而思眠抑郁和OSA患者均未見縮短。本研究OSA患者平均睡眠潛伏期未見縮短的原因可能是我們未對OSA患者的嚴(yán)重程度進行區(qū)分(重度OSA患者平均睡眠潛伏期縮短)[30]。4組中都有SOREMP發(fā)生，但發(fā)作性睡病組中可見于所有患者，且發(fā)生次數(shù)最多。其他3組僅部分患者可見，且發(fā)生次數(shù)小于2次。所以，SOREMP的出現(xiàn)雖然不是發(fā)作性睡病所特有，但出現(xiàn)頻率可資鑒別。1型發(fā)作性睡病有典型的猝倒發(fā)作和特異的下丘腦分泌素降低，臨床診斷較明確，不易被誤診。但2型發(fā)作性睡病因無猝倒發(fā)作，下丘腦分泌素僅輕度下降或正常，還可能有抑郁、焦慮等癥狀，與其他伴有EDS的疾病不易鑒別。本研究顯示發(fā)作性睡病與思眠抑郁在PSG和MSLT結(jié)果存在較大的相似性，故借助于整夜PSG和MSLT檢測有時還是難以鑒別兩者。主要原因可能是本組39例發(fā)作性睡病患者中2型患者占多數(shù)。

我們根據(jù)本研究的PSG和MSLT結(jié)果，結(jié)合臨床資料提出了一個EDS患者病因?qū)W鑒別診斷表(見表3)。首先，從發(fā)病年齡上看，發(fā)作性睡病和思眠抑郁多見于青少年，特發(fā)性睡眠增多多見于青壯年，而OSA多見于中老年。其次，從PSG上看，發(fā)作性睡病的SL和REM潛伏期均縮短，而思眠抑郁、OSA和特發(fā)性睡眠增多的SL未見縮短，REM潛伏期均延長。OSA組的AHI明顯升高(對OSA診斷具有特異性。AHI≥5次/h即可診斷OSA[13])，而發(fā)作性睡病、思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多未見升高，可能與分組前即排除了各自的OSA共病有關(guān)。SE和睡眠后覺醒時間在OSA組變化尤為明顯，也可為鑒別診斷提供線索。最后，從MSLT方面分析，發(fā)作性睡病的平均睡眠潛伏期明顯縮短，且出現(xiàn)兩次或以上的SOREMP(包括前夜PSG檢查15 min內(nèi)出現(xiàn)REM睡眠替代的1次SOREMP[18])。特發(fā)性睡眠增多雖然平均睡眠潛伏期縮短，但SOREMP次數(shù)<2次。而思眠抑郁和OSA的平均睡眠潛伏期未見縮短，且SOREMP次數(shù)<2次。綜上所述，發(fā)作性睡病和OSA在睡眠監(jiān)測結(jié)果上診斷較明確，而思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多無相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。后兩者的診斷需要綜合考慮，且排除其他EDS病因。對于復(fù)雜病例需要多次復(fù)查睡眠監(jiān)測。高度懷疑特發(fā)性睡眠增多診斷，可行24 h多導(dǎo)睡眠監(jiān)測協(xié)助診斷。

表3 EDS 4種常見疾病的病因鑒別要點

綜上所述，睡眠監(jiān)測技術(shù)對EDS的檢查及其病因?qū)W的診斷和鑒別具有重要的臨床價值，可較準(zhǔn)確反映EDS的原發(fā)疾病。尤其針對思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多的診斷雖然有時較困難，但仍是一種有效的檢查方法。