FDA口服植物藥具體產品指南對中藥質量相似性/一致性評價的啟發思考

孫 昱，徐 敢，文海若

·藥事管理·

FDA口服植物藥具體產品指南對中藥質量相似性/一致性評價的啟發思考

孫 昱1，徐 敢2*，文海若3*

1. 國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022 2. 北京中醫藥大學，北京 102248 3. 中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

FDA復雜仿制藥的研究思路有可能為中藥質量相似性/一致性評價提供參考。通過FDA首個口服植物藥crofelemer的說明書了解其研究基礎，結合crofelemer的等效性評價具體產品指南對中藥質量一致性評價情況進行分析，跟進當前中藥質量一致性評價的技術進展，旨在為中藥質量相似性/一致性評價提供研究思路。提高中藥質量批間一致性，應加強中藥的基礎研究，探索具有可行性的中藥質量相似性/一致性技術評價方法，建議評價理化性質的相似性/一致性，評價生物活性（毒性）測定的相似性/一致性，并視情況對具有臨床終點的生物等效性進行評價。

復雜仿制藥；中藥質量相似性/一致性；批間一致性；生物等效性

美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）復雜仿制藥的研究思路有可能為中藥質量相似性/一致性評價提供參考。FDA定義的復雜仿制藥包含天然來源的復雜活性成分，如來源于豬腸的依諾肝素鈉注射液，或口服植物藥crofelemer等[1]。從FDA復雜仿制藥的研究現狀來看，中藥質量相似性/一致性評價所涉及的藥物等效性及生物等效性評價目前尚存在一定難度[2-4]。本文通過FDA首個口服植物藥crofelemer的說明書了解其研究基礎，結合crofelemer的等效性評價具體產品指南對中藥質量一致性評價情況進行分析，跟進當前中藥質量一致性評價的技術進展，旨在為中藥質量相似性/一致性評價提供研究思路。

1 crofelemer說明書相關內容

FDA首個口服植物藥crofelemer（商品名Mytesi）于2012年獲批[5]。crofelemer緩釋片是一種抗腹瀉藥，適用于接受抗逆轉錄病毒療法的人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征（human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS）成年患者的非感染性腹瀉癥狀緩解，藥品規格為125 mg/片，給藥劑量為1片/次，2次/d。其劑型為延遲釋放片劑，為腸溶藥物。根據2020年11月最新修訂的crofelemer說明書對其化學成分表征、臨床藥理學、臨床研究進行介紹[6]。

1.1 化學成分表征

crofelemer是從Müll. Arg.的紅色乳膠中提取的一種植物藥。crofelemer是一種低聚原花青素混合物，主要由 (+)-兒茶素、(-)-表兒茶素、(+)-沒食子酰兒茶素和 (-)-表沒食子兒茶素的單體單元組成，以隨機順序連接。通過間苯三酚的降解測定，低聚物的平均聚合度為5～7.5。輔料（不含包衣輔料）為膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和微晶纖維素。

1.2 臨床藥理學

1.2.1 作用機制 crofelemer既是環狀單磷酸腺苷刺激的囊性纖維化跨膜電導調節劑（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）氯離子（Cl?）通道的抑制劑，也是腸上皮細胞腔膜上鈣激活的Cl?通道（calcium-activated Cl?channel，CaCC）的抑制劑。CFTR Cl?通道和CaCC調節腸上皮細胞的Cl?和液體分泌。crofelemer的作用是阻斷腹瀉中Cl?的分泌并伴隨大量水分流失，使Cl?和水在胃腸道中的流動正常化。

1.2.2 藥效學 與crofelemer的作用機制（即抑制胃腸腔中的CFTR和CaCC）一致，數據表明，與安慰劑（＝24）相比，連續4 d每日4次服用500 mg crofelemer（每日推薦劑量的8倍）的患者（＝25），糞便中的氯化物濃度下降；接受crofelemer治療的非裔美國患者（＝3）相對于安慰劑（＝5），和接受crofelemer治療的不是非裔的美國患者（＝22）相對于安慰劑（＝19），糞便氯濃度均有所下降。

心臟電生理學：在最大推薦劑量的10倍劑量下，crofelemer不會將校正后的QT間隔（corrected QT interval，QTc）延長至任何臨床相關程度。其中QT間隔指心電圖中q波到t波之間的時間。

1.2.3 藥動學

（1）吸收：健康成人和HIV陽性患者口服給藥后crofelemer的吸收極低，血漿中crofelemer的濃度低于定量水平（50 ng/mL）。因此，無法估計曲線下面積（area under curve，AUC）、峰濃度（peak concentration，max）和半衰期等標準藥動學參數。

食物的作用：在健康受試者中，高脂膳食中服用crofelemer與crofelemer全身暴露量的增加無關。在臨床試驗中，在早、晚飯前0.5 h服用單劑量500 mg的crofelemer（推薦劑量的4倍）。

（2）藥物相互作用研究：體外研究表明，crofelemer具有抑制多藥耐藥相關蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）和有機陰離子轉運多肽1A2（organic anion-transporting polypeptide 1A2，OATP1A2），但對腸道中預期濃度的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）沒有抑制作用。由于對crofelemer的吸收極小，所以crofelemer不太可能對細胞色素P450同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6和2E1有系統抑制作用。

奈非那韋、齊多夫定、拉米夫定：一項在健康受試者中進行的交叉研究結果顯示，5 d每日4次服用500 mg crofelemer（每日推薦劑量的8倍）對單劑量給藥時齊多夫定和奈非那韋的暴露沒有影響。在同一項研究中，拉米夫定的暴露量也降低了20%，但不被認為具有顯著的臨床意義。

咪達唑侖：體外研究表明，crofelemer具有在腸道預期濃度中抑制細胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）酶的潛能。在健康受試者中，連續6 d每日口服2次500 mg crofelemer（推薦劑量的4倍）后，評估了crofelemer對單次口服2 mg咪達唑侖（一種敏感的CYP3A4底物）藥動學的影響。與單獨服用咪達唑侖相比，咪達唑侖及其活性代謝物羥基咪達唑侖在與crofelemer并用后未見平均max和AUC的顯著變化。

1.3 臨床研究

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照（1個月）和無安慰劑（5個月）的多中心研究中評估了crofelemer的療效。該研究招募了374名HIV陽性患者，接受穩定的抗逆轉錄病毒治療，腹瀉病史為1個月或更長時間。

該研究具有2個階段的自適應設計。在這2個階段中，患者均接受安慰劑治療10 d（篩查期），然后隨機分配至頭孢洛美或安慰劑治療31 d（雙盲期）。在篩選期間的最后7 d中，至少有5 d每天出現1次或更多水樣排便的患者被隨機分配到雙盲期。每個階段分別招募患者；根據對第1階段數據的中期分析，選擇第2階段的劑量。在第1階段，將患者按1∶1∶1∶1的比例隨機分配到3種crofelemer劑量方案（125 mg，2次/d，或2種較高劑量方案之一）或安慰劑中。在第2階段，患者按1∶1的比例隨機分配到crofelemer 125 mg，2次/d或安慰劑。

每個研究階段還有1個為期5個月的無安慰劑時期，隨后是雙盲時期。用crofelemer治療的患者在無安慰劑期間繼續服用相同劑量的藥物。在第1階段，接受安慰劑的患者在無安慰劑時期被重新隨機分配為3種crofelemer劑量方案之一（125 mg，2次/d，或2種較高劑量方案之一）中的1種。在第2階段，接受安慰劑的患者在無安慰劑期間接受crofelemer 125 mg，2次/d的治療。

主要療效終點是有臨床反應的患者比例，即在安慰劑對照階段的4周中至少有2周，每周少于或等于2次水樣腸蠕動。那些同時服用抗腹瀉藥或阿片類藥物的患者被視為臨床無反應者。

與安慰劑組相比，crofelemer 125 mg，2次/d組患者出現臨床反應的比例明顯更高（18%8%，單側＜0.01）。在隨機臨床研究中，對腹瀉持續時間、每日水樣排便基線次數、蛋白酶抑制劑的使用、CD4細胞計數和年齡亞組的檢查沒有發現這些亞組間crofelemer治療效果的一致性方面存在差異。

2 crofelemer的具體產品指南[7]

FDA的具體產品指南一般是指仿制藥的生物等效性指南，crofelemer被認為是復雜仿制藥。指南包括3部分內容：關于植物原料的鑒別和質量評估建議；證明植物原料相同性的建議；證明生物等效性的建議（研究類型為臨床終點生物等效性研究）。詳細介紹這3方面的內容，并結合crofelemer說明書中所體現的研究基礎進行分析。

2.1 植物原料的鑒別和質量評估建議

crofelemer的植物原料應從的紅色乳膠中采集。應基于宏觀/微觀和/或遺傳物質分析等技術正確識別和鑒定植物物種。應從具有確定生態地理區域的成熟樹中收集作為植物原料的粗乳膠。實施和執行已建立的良好農業和采集規范程序將最大程度地減少植物原料的差異，并確保crofelemer的批間一致性。應檢測植物原料的crofelemer含量、總酚類和塔斯品堿含量，并檢測重金屬和農藥殘留。

2.2 證明原料藥相同性的建議

通過體現試驗原料藥和參比制劑原料藥之間的等效性，可以建立原料藥的相同性。建議至少應對3批樣品和參比制劑進行特性分析，以評估制備過程中原料藥的相同性和耐用性。以下3個標準可用于證明原料藥的相同性。

2.2.1 crofelemer理化性質的等效性 應進行以下理化表征以證明原料藥的相同性：相對分子質量分布；crofelemer的總體結構特性，包括但不限于圓二色譜、元素分析、傅里葉變換紅外光譜、紫外光譜、超高效液相色譜、核磁共振波譜、X射線衍射、液相色譜-質譜法。

寡聚物中單體結構單元的組成、兒茶素/表兒茶素與沒食子兒茶素/表沒食子兒茶素的平均單體比、平均聚合度，以及低聚物在消化（解聚）后的轉化率（對于一般的頭孢樂美素）應相當于參比制劑中的原料藥。考慮到crofelemer的復雜性，應對上述每種分析方法進行正交分析，以全面表征和證明crofelemer仿制藥與參比制劑之間的相同性。

根據crofelemer說明書信息可知，本品的化學成分表征較為全面，明確了低聚原花青素的4個單體單元，并測定出了低聚物的平均聚合度。本品化學成分方面的研究基礎可以支持運用各種分析手段，證明crofelemer仿制藥與參比制劑之間的相同性。這部分研究對儀器的要求，以及數據分析能力的要求較高。

2.2.2 crofelemer成分和其他伴隨成分的化學指紋圖譜的等效性 具有不同分離/檢測原理的單一或多種分析方法可用于生成crofelemer及其伴隨成分的完整化學指紋圖譜。對于完整的化學指紋圖譜中顯示的所有化學成分，crofelemer仿制藥與參比制劑之間應在質量和數量上可比。

化學指紋圖譜的等效性也是基于crofelemer化學成分表征較為全面的前提下進行的研究。我國學界在中藥的指紋圖譜方面具有一定的研究基礎，主要研究熱點為指紋-功效關系研究。

2.2.3 生物測定結果的等效性 生物測定可以用作等效性的確認檢測，并可以提供crofelemer相同性的補充確認。FDA建議申請人開發并驗證一種基于細胞的測定法，該測定法可反映出crofelemer的作用機制，以證明其具有同等的生物活性。

根據crofelemer說明書信息可知，本品對臨床藥理學方面進行了較為全面的研究，如闡明了本品的作用機制（即抑制胃腸腔中的CFTR和CaCC），并對藥效學、藥動學進行了研究。在此研究基礎上，具備開發基于細胞的生物測定方法的可能性，以證明生物等效性。我國學界對中藥的生物活性（毒性）測定具有一定的研究基礎。

2.3 證明臨床終點生物等效性的建議

研究類型：具有臨床終點的生物等效性研究；試驗設計：隨機、雙盲、平行、對照；藥物劑量為125 mg；受試對象：接受抗逆轉錄病毒治療并伴有分泌性腹瀉的HIV陽性男性和女性，年齡18～60歲。

生物等效性基于（95%置信區間，95% confidence interval，95% CI）：臨床終點。

溶出度測試方法和采樣時間[8]：美國藥典儀器II（Paddle），體積流量為75 r/min，酸階段：0.1 mol/L HCl（750 mL），2 h；緩沖液階段：pH 6.8的磷酸鈉緩沖液（1000 mL），5、10、20、30、45 min。

受試者隨機口服試驗樣品crofelemer 125 mg緩釋片、參比制劑crofelemer 125 mg緩釋片或安慰劑，2次/d，持續4周。主要終點是有臨床反應的受試者比例，臨床反應定義為在研究的4周中至少有2周每周有≤2次水樣排便。在收集主要終點數據的4周之前，該研究應包括3 d的磨合期。

另外，具有臨床終點的生物等效性研究建議中，包括納入和排除標準；受試者水平分析數據集，每個受試者1個記錄（如適用）；基本數據結構數據集，記錄每個受試者、每個分析時間點（如適用）等。其中，受試者水平分析數據集記錄的與臨床療效相關的信息包括腹瀉持續時間、每日水樣排便基線次數、抗逆轉錄病毒治療方案、每周水樣排便次數、4周中至少有2周每周水樣排便次數≤2次（是/否）、依從率（%）、受試者連續超過預定天數未達到預定劑量（是/否）、不良事件報告（是/否）、伴隨用藥（是/否）。

根據crofelemer說明書信息可知，本品的臨床研究中，主要療效終點與具有臨床終點的生物等效性研究中的主要終點一致。具有臨床終點的生物等效性研究中的受試者水平分析數據集所記錄的臨床療效相關信息，與臨床研究中的信息有相同之處。

3 中藥質量相似性/一致性評價的思考

上述以crofelemer的理化性質等效性、生物測定結果等效性，以及具有臨床終點的生物等效性評價為例，體現了目前植物藥質量一致性的技術評價水平。以下對中藥的質量一致性評價研究進展進行梳理。

3.1 中藥質量一致性評價的方法

文獻綜述了基于化學指紋結合化學計量學方法的中藥質量評估，分析方法包括色譜法、振動光譜法、核磁共振光譜法和質譜[9]。具體分析方法：（1）化學指紋技術，包括色譜、光譜技術（振動光譜法、原子光譜、核磁共振波譜）、質譜聯用技術；（2）化學計量學方法，包括數據預處理、數據展開和多路分解、數據融合策略、異常樣本檢測、無監督探索性學習、監督學習（分類分析、回歸分析）。

另有文獻提出了中藥化學評價的基本原理、技術特點和應用實例，以及將生物學評價方法與化學評價結合用于中藥質量一致性評價[10]。具體評價方法：（1）化學一致性評價方法，包括色譜評價技術（單組分含量測定、多種成分含量測定、化學指紋圖譜、單個標記物對多種成分進行定量分析）、光譜評價技術（近紅外光譜、拉曼光譜、激光誘導擊穿光譜、同步輻射X射線計算機斷層掃描）；（2）生物一致性評價方法，包括生物測定、生物反應譜、生物基因表達譜等；（3）化學-生物整體評價，包括化學指紋圖譜-生物效應圖、有效等效、代謝組學。

3.2 中藥質量一致性評價的應用實例

近年，關于中藥質量的一致性評價相關研究主要集中在一方面用定量指紋圖譜較全面和準確地對化學成分進行表征；另一方面結合生物活性檢測分析指紋-功效關系，評估化學特征成分與生物活性之間的關系。綜合運用以上分析方法，從化學一致性和生物一致性2個方面，有可能從整體上對中藥質量的一致性進行評價。中藥質量一致性評價的應用實例見表1。

3.3 中藥質量相似性/一致性評價的可能適用情形

中藥質量相似性/一致性評價的可能適用情形包括（不限于）：（1）中藥同名同方藥的技術評價；（2）中藥改良型新藥的技術評價（如適用）；（3）古代經典名方中藥復方制劑研究過程中，評價古代制備方法與現代大生產工藝所得樣品的相似性/一致性[18]；（4）生產過程中，通過對中藥制劑或中間體進行質量相似性/一致性評價，識別可能影響中藥質量的關鍵生產環節[19]；（5）其他有可能需進行質量相似性/一致性評價的情形，如工藝變更、生產場地變更、技術轉讓等。

表1 中藥質量一致性評價的應用實例

中藥質量相似性/一致性評價對于中藥制劑（特別是中藥復方制劑）而言有一定難度，可優先考慮應用于技術可及且需重點關注的情形，包括但不限于：（1）中藥制劑的化學成分表征較為充分的情形，如天然來源的單一成分藥物、提取物或天然藥物；（2）中藥制劑屬于高風險制劑類型，可能涉及高風險給藥途徑、高風險劑型、高風險適應癥、含大毒藥材的制劑等；（3）不良反應較為嚴重的中藥制劑；（4）藥物強度較高的中藥制劑，即具有較強活性和/或毒性的中藥制劑。

4 結語

《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》[20]指出，“加強生產全過程的質量控制”“持續修訂完善包括中藥材、中藥飲片、中間產品和制劑等在內的完整的內控質量標準體系，保持藥品批間質量穩定可控”。保持藥品批間質量穩定可控，即可理解為保持藥品質量的批間一致性。為了更好地保持藥品質量的批間一致性，建議建立適當的中藥質量相似性/一致性評價方法。

由于crofelemer屬于從單一植物提取的、活性成分明確、機制研究較為充分的提取物，該藥物研究基礎較好，故FDA要求證明crofelemer理化性質、生物活性測定結果的等效性，以及具有臨床終點的生物等效性。對于我國中藥而言，特別是復方制劑成分復雜，基礎研究較為薄弱，需結合實際對中藥質量的相似性/一致性進行研究。

中藥由于其天然來源的屬性，如植物可能由于生長環境、地理位置、采收時間、藥用部位等的不同，導致中藥原料自身存在化學成分的異質性。因此，中藥質量的相似性/一致性評價顯得尤為重要。不僅需考慮中藥制劑中化學組分的變化情況，更需關注臨床相關的生物活性情況。技術難點包括：（1）對化學成分進行較為全面的表征；（2）明確臨床相關的功效/毒性成分；（3）建立臨床相關的生物活性/毒性檢測方法。提高中藥質量批間一致性，應加強中藥的基礎研究，探索具有可行性的中藥質量相似性/一致性技術評價方法，建議評價理化性質的相似性/一致性，研究內容包括化學成分的表征和量化，如指紋圖譜定性/定量分析等；評價生物活性（毒性）測定的相似性/一致性，研究內容包括臨床相關的生物活性測定，如指紋-功效關系研究等；視情況對具有臨床終點的生物等效性進行評價。

本文圍繞《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》，對中藥質量相似性/一致性評價的重要性和可行性進行了初步思考，尚需更多的學者和業界專家關注并參與研究此項工作。本文僅代表作者個人學術觀點，作為研究素材供交流探討，不足之處敬請同仁指正。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Enlightenment of product-specific guidance of oral botanical drug on quality similarity/consistency evaluation of traditional Chinese medicine in FDA

SUN Yu1, XU Gan2, WEN Hai-ruo3

1. Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China 2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102248, China 3. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China

The research idea of complex generic drugs in FDA may provide reference for the quality similarity/consistency evaluation of traditional Chinese medicine (TCM). Through the labeling of the first oral botanical drug crofelemer issued by FDA, the research basis of crofelemer was understood. Combined with the product-specific guidance for equivalence evaluation of crofelemer, the quality consistency evaluation of TCM was analyzed. The current technical progress of quality consistency evaluation of TCM was followed up, aiming to provide research ideas for the quality similarity/consistency evaluation of TCM. In order to improve the batch-to-batch quality consistency of TCM, it is necessary to strengthen the basic research of TCM and explore the feasible evaluation methods of TCM quality similarity/consistency. It is recommended to evaluate similarity/consistency in physicochemical properties, evaluate similarity/ consistency in bioactivity (toxicity) measurements, and evaluate bioequivalence with clinical endpoints as appropriate.

complex generic drug; quality similarity/consistency of TCM; batch-to-batch consistency; bioequivalence

R288

A

0253 - 2670(2021)06 - 1851 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.035

2020-12-13

國家自然科學基金資助項目（81503347）；中央高校基本科研業務費專項資金資助項目（2021-JYB-XJSJJ037）

孫 昱，女，博士，研究方向為藥品政策與技術評價研究。E-mail: sunyu_amber@126.com

徐 敢，副教授，從事藥事監管科學和藥物經濟學研究。E-mail: xgcg@163.com

文海若，女，博士，研究員，研究方向為藥理毒理。Tel: (010)67876252 E-mail: hairuowen@163.com

[責任編輯 崔艷麗]