藤黃屬植物中二苯甲酮衍生物的研究進展

彭曉輝，樊曉杰，劉曉佳，白 皎，李達翃，李占林，華會明

藤黃屬植物中二苯甲酮衍生物的研究進展

彭曉輝，樊曉杰，劉曉佳，白 皎，李達翃，李占林，華會明*

沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110000

天然的二苯甲酮衍生物主要來源于藤黃屬植物，是藤黃屬藥用植物的主要有效成分之一，具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒和抗氧化等生物活性。歸納總結了藤黃屬植物中二苯甲酮衍生物的結構分類、生物合成途經、波譜特征及其提取分離方法，為藤黃屬植物中二苯甲酮衍生物的深入研究與開發利用提供參考。

藤黃屬；二苯甲酮衍生物；結構分類；生物合成途經；波譜特征；提取；分離

藤黃屬Linn.植物是隸屬于藤黃科的喬木或灌木，全球有450余種，主要分布于熱帶亞洲、澳大利亞東北部、熱帶非洲及非洲南部和熱帶美洲等地[1]；在中國有22種，主要分布于云南和廣西，其中的云南藤黃.H. H. Hu.、怒江藤黃.C. Y. Wu ex Y. H. Li.等14種藤黃屬植物為中國特有種[2]。藤黃屬植物的次級代謝產物主要為雙苯吡酮、二苯甲酮衍生物、雙黃酮和三萜等類型的化合物。其中，二苯甲酮衍生物是一類主要分布于藤黃屬植物中的結構多樣、具有廣泛生物活性的天然產物。如在.Mart.的果實和葉中的7-表豬膠樹酮對肺癌A549細胞[3]、惡性膠質瘤U251MG和U138MG細胞增殖具有抑制活性[4]，以及一定的抗過敏活性[5]，此外該化合物還具有顯著的抗炎和鎮痛活性[6]。在藤黃屬植物中廣泛存在的火葉藤黃醇具有顯著抑制人白血病細胞增殖的活性[7]以及與萬古霉素活性相近的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生長活性[8]。Jackson等[9]研究表明火葉藤黃醇可以有效地抑制真菌芽管的出現和生長，而且能夠使氟康唑的半最大效應濃度（concentration for 50% of maximum effect，EC50）值從大于1024 μg/mL降至13 μg/mL。.、云樹.Roxb.、.Roxb.、非洲山竹.T. Anderson、拇指藤黃.Pierre和金絲李.Chun et How中均有分布的藤黃酮K具有很強的抗人直腸癌HCT-116和HT-29細胞增殖的活性[10]。目前已從42種藤黃屬植物中發現二苯甲酮類化合物（表1），且分布于植物的根、莖、葉、花序、果實等各個部位（表2）。復雜多樣的結構和廣泛的生物活性，使二苯甲酮衍生物受到了藥理學、天然藥物化學等相關領域學者的廣泛關注。本文對從藤黃屬植物中分離得到二苯甲酮衍生物的結構類型、生物合成途經、波譜特征和提取分離方法進行了歸納、總結，為其深入研究與開發利用提供參考。

表1 藤黃屬植物的名稱

表2 植物材料的部位

1 二苯甲酮衍生物的結構類型

二苯甲酮衍生物是由1個酮羰基與2個苯環相連，形成具有13個碳原子（C6-C1-C6）基本骨架的一類化合物。其中1個苯環（A環）結構相對保守，而另1個苯環（B環）則變化較大。根據B環是否具有完整的苯環結構，將二苯甲酮衍生物分為2大類：簡單的二苯甲酮衍生物（simple benzophenone derivatives，SBDS或basic benzophenone skeletons，BBS）和多異戊烯基取代的二苯甲酮骨架化合物（polyprenylated benzophenones，PPBS）。

SBDS中2個苯環均保持完整，苯環上可連有羥基、異戊烯基等，也可以成環。PPBS常具有異戊烯基、香葉基、羥基、甲氧基等取代基團，這些基團可以進一步發生加成、環合等反應而形成復雜的多元環結構。PPBS的B環因與之相連的多異戊烯基、香葉基等取代基發生環化反應，形成[3.3.1]壬烷-2,4,9-三酮結構，該結構與苯甲酰基相連，構成了PPBS的基本骨架。關于該基本骨架的編號，通常的標記方法是將B環上與異丙基或取代異丙基相連的橋頭碳原子標記為C-1，然后將[3.3.1]壬烷- 2,4,9-三酮中的八元環依次標記為C-1～C-8；將B環中剩余的羰基碳標記為C-9，將連接A、B兩環的羰基碳標記為C-10；最后，將A環中的碳原子按相關的順序規則標記為C-11～C-16[11]。根據PPBS基本骨架中的苯甲酰基與[3.3.1]壬烷-2,4,9-三酮的連接位置不同，將PPBS分為A、B、C型3類，即苯甲酰基與C-1相連的為A型PPBS，與C-3相連的為B型PPBS，與C-5相連的為C型PPBS。此外，將B環上沒有形成[3.3.1]壬烷-2,4,9-三酮結構或不能歸屬為A、B、C型的二苯甲酮衍生物歸屬為D型PPBS[12]。二苯甲酮衍生物存在酮-烯醇式互變，各種類型二苯甲酮衍生物的基本骨架見圖1。

1.1 SBDS

SBDS的A環多為無取代、單取代、雙取代苯。取代基多為羥基、甲氧基。B環較A環復雜，常為三取代和四取代，取代基包括羥基、甲氧基、異戊烯基和香葉基及其衍生物等（圖2）。異戊烯基可進一步與鄰位羥基環合形成吡喃環。從藤黃屬植物中發現的SBDS（1～31）見表3，結構見圖3。

圖1 二苯甲酮衍生物的基本骨架

圖2 藤黃屬植物中二苯甲酮類化合物的取代基

表3 藤黃屬植物中的簡單的二苯甲酮衍生物

圖3 藤黃屬植物中SBDS的結構

1.2 A型PPBS

已報道的藤黃屬中的A型PPBS的A環取代較簡單，多為無取代或3,4-二羥基取代。B環結構復雜，取代基多為香葉草基和異戊烯基，且多發生環化反應，形成雙環、三環甚至四環系統，部分化合物還形成籠狀結構，如化合物41、42。從藤黃屬植物中發現的A型PPBS（32～47）見表4，結構見圖4。

表4 藤黃屬植物中的A型PPBS

圖4 藤黃屬植物中的A型PPBS

1.3 B型PPBS

B型PPBS的數量最多，結構復雜、多樣。A環主要有4種取代模式：苯甲酰基、3,4-二羥基苯甲酰基、3-羥基苯甲酰基和4-羥基-3-甲氧基苯甲酰基。除了常見的羥基、甲氧基等基團外，香葉草基和異戊烯基及其衍生物在該類化合物中也是廣泛存在的。這些取代基可進一步發生環化反應，形成四環、五環和多環體系；香葉草基上的烯基常發生羥基化反應，形成連羥基的手性中心。從藤黃屬植物中發現的B型PPBS（48～114）見表5，結構見圖5。

表5 藤黃屬植物中的B型PPBS

續表5

圖5 藤黃屬植物中的B型PPBS

Fig. 5 Structures of type-B PPBS in Garcinia

1.4 C型PPBS

藤黃屬中的C型PPBS很少見，事實上，與其他幾類二苯甲酮衍生物相比，在自然界中發現的C型PPBS也是非常少的。這主要是由于在生物合成C型PPBS的過程中，對于中間體結構的要求較其他類型的二苯甲酮衍生物更為苛刻。這類化合物的結構特點是A環形成3,4-二羥基苯甲酮基，而B環則形成金剛烷基。從藤黃屬植物中發現的C型PPBS（115～121）見表6，結構見圖6。

1.5 D型PPBS

D型PPBS的結構復雜、多樣。藤黃屬中發現的D型PPBS具有以下結構特點：（1）A、B 2環由酯鍵相連（A環與酯羰基相連）；（2）[3.3.1]壬烷- 2,4,9-三酮結構擴環，形成[3.3.2]癸烷結構（如gambogenone，122）或[4.3.1]癸烷結構（如xerophenone C，131）的二苯甲酮衍生物；（3）由SBDS與呫噸酮聚合形成的二聚體；（4）在A、B 2環上的2對相鄰碳原子分別與羰基和碳原子（或氧原子）相連，形成閉合的環（如garcixanthochymone D，137）。從藤黃屬植物中發現的D型PPBS（122～142）見表7，結構見圖7。

2 生物合成途經

天然的二苯甲酮衍生物經醋酸-丙二酸-莽草酸途經合成，二苯甲酮合成酶（benzophenone synthase，BPS）是其合成的限速酶[97]。二苯甲酮衍生物基本母核的生物合成途徑見圖8[12,34]。PPBS在其生物合成過程中常發生Diels-Alder反應、異戊烯基化反應、自由基環化反應、氧化反應等形成復雜的多環結構。雖然缺乏實驗研究以闡述其具體的生物合成途經，但是一些學者針對分離得到的化合物結構，提出了一些相關生物合成途經的合理假設[27,43,56,91]。當一個化合物的結構不能用現有的生物合成理論得到合理解釋時，該化合物常被懷疑可能為人工產物，這時需要采用一些方法（如LC-MS法）進行驗證。Zhang等[47]從嶺南山竹子的葉子中分離得到了oblongifolins J（115）和oblongifolins K（116），但是由于這2個化合物中均含有1個丙酮基（這一基團在二苯甲酮衍生物中十分罕見），而且在實驗過程中使用過丙酮，因此懷疑該化合物為人工產物。通過對另一批嶺南山竹子葉子使用石油醚提取，并在接下來的分離、分析過程中避免使用丙酮，采用LC-MS分析，成功地鑒定嶺南山竹子葉子的石油醚提取物中存在這2個化合物，從而證明它們是天然產物。

3 波譜特征

3.1 質譜

具有3,4-二羥基苯甲酰基的二苯甲酮衍生物通常會發生α裂解，形成/137 [C7H5O3]?的碎片離子；具有苯甲酰基的二苯甲酮衍生物則常常會生成/105 [C7H5O]2＋的碎片離子[13]。這2種碎片離子會進一步發生誘導裂解，生成/109 [C6H5O2]?和/77 [C6H5]＋的脫羰基碎片[28]。由于二苯甲酮衍生物中多含有異戊烯基，因此在質譜信號中會出現/相差68 [C5H8]的2個信號[36]，也可能會出現/69 [C5H9]＋的碎片離子峰[57]。二苯甲酮衍生物母核中具有羰基，當其同時具有γ-H時，可能會產生麥氏重排[86]。

表6 藤黃屬植物中的C型PPBS

圖6 藤黃屬植物中C型PPBS的結構

表7 藤黃屬植物中的D型PPBS

圖7 藤黃屬植物中D型PPBS的結構

圖8 二苯甲酮衍生物的生物合成途經

3.2 核磁共振譜

二苯甲酮衍生物常含有異戊烯基，該基團的2個甲基氫的H均在1.55～1.75，可以根據氫譜高場區的甲基信號數目，大致推測化合物中的異戊烯基數目；甲基碳的C分別為17.5～18.5、25.5～26.5；2個烯碳原子的C常在132～136、119～126。當異戊烯基與鄰位羥基環合成吡喃環時，存在順式偶合的2個烯氫雙峰的H6.4～6.5、5.2～5.4，二者的偶合常數約為10 Hz。對于PPBS而言，C-9位非共軛羰基的碳信號通常在C207～210[98]；C-8的碳信號通常在C46～53，但當C-8參與構成金剛烷基時，其碳信號將向低場位移，甚至達到C58.9（如化合物37）。

PPBS中的β-羥基-α,β-不飽和酮存在酮-烯醇式互變，直接測試得到的氫譜和碳譜往往信號重疊嚴重，十分復雜。為了簡化圖譜，通常使用CD3OD- 0.1%三氟乙酸為測試溶劑，以加快酮-烯醇式互變的速率，通常得到2-酮基-4-羥基異構體的圖譜（可能是由于4位羥基與10位羰基形成分子內氫鍵的緣故）。不過也有得到2-羥基-4-酮基異構體的報道[32,54,61,68]。如Gustafson等[69]在測試化合物86的氫譜和碳譜時發現，在以CDCl3為溶劑時，得到2種互變異構體以3∶1的比例存在的復雜圖譜；當將溶劑改為CD3OD-0.1% TFA時，則得到了2-酮基-4-羥基異構體的圖譜數據。此外，有些化合物（如化合物73）的氫譜和碳譜測試時，以C5D5N為溶劑可以簡化圖譜[58]。

酮-烯醇式互變使得PPBS中C-2與C-4的化學位移值大致相等，均位于C194附近，而C-3的化學位移值則約為C119。當在C-2或C-4上形成烯醚時，該碳原子的信號向高場位移至C172附近。以化合物109[5]和化合物95[11]為例，二者結構的主要差別在于化合物109在C-4位形成烯醚，而化合物95在C-4位則為烯醇基。在化合物95中C-2、C-4與C-3的C分別為193.8、195.3、116.4；而在化合物109中，C-4由于形成烯醚，其化學位移值向高場位移至C171.5，C-2、C-3的C值分別為194.8、123.8。在確定烯醇化的1,3-二酮中的羰基在C-2與C-4的相對位置時，Zhang等[37]總結出了一條經驗性規律，對于A型PPBS而言，當C-1與C-5的化學位移值相差約21時，羰基位于C-2，烯醇基位于C-4；當2者的化學位移值相差約7時，羰基位于C-4，烯醇基位于C-2。

PPBS由于含有多個手性中心，常常需要綜合運用多種方法確定其立體構型。對于相對構型的確定可根據特定氫和/或碳的化學位移，以及偶合常數來判斷。

大部分PPBS的基本母核中具有成橋的雙環系統，這決定了其C-1和C-5位上的氫和側鏈位于e鍵[32,46,52,57,61]。

絕大多數PPBS的C-7為手性碳，關于確定C-7構型的文獻報道很多，確定其主要有以下3種方法。（1）根據C-7的化學位移值：當C41.0～44.0時，H-7位于a鍵；當C46.0～48.0時，H-7位于e鍵[43,56,99]。（2）根據H-6與H-7的偶合常數：由于磁各向異性，2個H-6的化學位移值通常是H-6ax的化學位移值較小。當H-6ax與H-7的偶合常數大于9 Hz（通常為10～13 Hz）時，H-6ax與H-7處于反式雙直立的位置，因而可以推斷H-7處于a鍵上；當H-6ax與H-7的偶合常數不超過8 Hz（通常為7～8 Hz）時，H-7處于e鍵上。在典型的環己烷衍生物中，以椅式為優勢構象，鄰位偶合常數aa多在10～12 Hz，ae≈ee多在2～5 Hz。可見，當H-7處于a鍵上時，H-7與H-6ax的偶合常數與典型環己烷衍生物的數值相近；而當H-7處于e鍵上時，兩者則相差較大。這主要是由于C-7構型不同時，PPBS基本骨架中的雙環系統的優勢構象不同，如化合物77（H-7處于a鍵）的優勢構象為椅式，而化合物86（H-7處于e鍵）的優勢構象則由椅式和扭船式共同構成[67]。（3）根據C-8上角甲基的化學位移值：當C-8上處于a鍵和e鍵上角甲基的C26～28、22～25時，提示C-7上的側鏈處于a鍵；當C-8上處于a鍵和e鍵上角甲基的C15～17、22～24時，提示C-7上的側鏈處于e鍵。這主要是由于當C-7上的側鏈處于e鍵時，該取代基與C-8上處于a鍵的甲基在空間上非常接近，產生了γ-效應[98-99]。

對于C-6為亞甲基，C-7位的側鏈是異戊烯基，C-8上連有2個角甲基的A型和C型PPBS而言，當含有C-6的飽和環為椅式構象、C-7位的異戊烯基為exo型時，C-6上2個氫的化學位移值之差大約為0.5，C-8上2個角甲基的碳化學位移相差約為7.7，C-7的C43；當含有C-6的飽和環為椅式構象、C-7位的異戊烯基為endo型時，C-6上的2個氫的化學位移值相差大約為0.2，C-8上2個角甲基的碳化學位移相差約為4.0，C-7的C48[37]。

通常采用計算電子圓二色譜（electrostatic circular dichroism，ECD）法確定PPBS的絕對構型，將實測的ECD譜與在相應水平下計算得到的ECD譜對比，當兩者在相應波長下的Cotton效應一致時，可認為樣品分子的立體構型與分子模型的立體構型相同[51,92]。此外，對于存在手性仲醇碳的二苯甲酮衍生物，也有采用莫舍酯法確定二苯甲酮衍生物碳絕對構型的[47,51]。

4 提取分離

藤黃屬植物二苯甲酮衍生物的提取分離常采用的方法是：（1）主要采用浸漬法和回流法提取，用丙酮[37,48,63,75]、甲醇[23]、乙醇[37,90]、二氯甲烷[38]、氯仿[38]、醋酸乙酯[61]等為提取溶劑。有時在提取之前還需要用小極性溶劑（如正己烷）脫脂[25]。（2）有液液萃取和固相萃取2種方法對提取物進行粗分。萃取通常是用水懸浮提取物后，依次使用石油醚、二氯甲烷、醋酸乙酯和正丁醇等溶劑萃取。根據具體的實驗需要，可以靈活地采用適當數量與種類的有機溶劑萃取。如Gao等[48]則直接用二氯甲烷萃取。對于難以水混懸，或容易發生乳化現象的樣品，則可以考慮使用固相萃取或硅膠柱色譜等方法對提取物進行粗分。如Minami等[23]將樣品用硅藻土拌樣后，依次使用正己烷、二氯甲烷、醋酸乙酯和甲醇洗脫；Zhang等[37]將樣品用硅膠拌樣后，用三氯甲烷-甲醇-丙酮三元溶劑系統梯度洗脫。（3）樣品經過上述處理后，綜合運用硅膠柱色譜、葡聚糖凝膠色譜、制備型高效液相色譜等色譜技術，實現樣品的分離純化。

活性導向和結構導向的分離策略也應用于二苯甲酮衍生物的研究。活性導向分離有利于快速、有針對性地獲得活性化合物，因此廣泛應用于二苯甲酮類化合物的分離[21,58-59]。Liu等[50]將多花山竹子枝的丙酮提取物用D101型大孔樹脂以60%和95%的乙醇分別洗脫，得到的95%乙醇洗脫部位，再用硅膠柱色譜粗分，得到組分A～I。分別測定這些組分對宮頸癌HeLa-C3細胞（經過基因工程處理，能夠用于檢測涉及半胱氨酸蛋白酶-3激活的細胞凋亡）的促細胞凋亡活性后發現組分D、E、G的活性最強。進一步應用多種色譜技術從這3個組分中分離得到了化合物72、94、96、97、107等，均對HeLa-C3細胞具有誘導細胞凋亡活性的化合物。Williams等[58]依次對長柱藤黃莖的醋酸乙酯和甲醇提取物進行細胞毒活性篩選，對活性較強的醋酸乙酯提取物進一步的活性跟蹤分離，最終得到了2個對人卵巢癌A2780細胞具有細胞毒活性的化合物73、84。

但是，在實際工作中，往往由于活性物質含量過低，難以實現有效分離，或活性物質性質不穩定在實驗過程中發生變化，或由于相關成分在發揮生物活性時存在協同作用等原因，活性導向分離常常會導致活性降低甚至喪失，而得不到活性強的化合物。如Williams等[58]在對.的果皮進行研究時發現，己烷粗提物的抗利什曼原蟲活性高于從中分離得到的9個成分的生物活性之和，提示活性成分可能存在協同作用。

結構導向分離是根據某類化合物的結構特征與波譜特征，利用HPLC-DAD、LC-MS/MS或UPLC- QTOF/MSE等技術定向獲取某類化合物，甚至是新化合物的一種研究策略。Li等[92]對金絲李種子的乙醇提取物用石油醚脫脂后，用硅膠色譜柱將其分為9個流分，然后利用UPLC-QTOF/MSE技術在“MS全掃描”和“MSE實驗”2個模式下，對每個流分進行分析。根據分子式、診斷離子（/177.02）以及藤黃屬植物中化學成分數據對比后，發現源自這9個流分中的31個色譜峰可能是二苯甲酮衍生物，其中19個色譜峰為已知的二苯甲酮衍生物，而另外12個色譜峰則由于在MSE譜中觀測到異戊烯基、苯環的丟失的碎片離子以及/177.018 8（C9H5O4）的診斷離子峰，提示其中很有可能含有二苯甲酮衍生物。對這12個色譜峰進行跟蹤分離，得到了5個新的二苯甲酮衍生物（125～128、136）。可見，結構導向分離的優勢在于“去重復化”，有利于獲得新化合物。但遺憾的是，這5個化合物對人乳腺癌MDA-MB-231、SKBR3、MCF-7細胞均不具有細胞毒活性。

活性導向分離與結構導向分離各有所長，綜合運用2種研究策略，可以優勢互補，得到更好的實驗結果。如Xu等[60]測試了云南藤黃的枝、葉和果實粗提物的抗HeLa-C3細胞活性，發現果實的丙酮粗提物活性最好，然后進一步對果皮和種子的粗提物做活性篩選，發現果皮的丙酮提取物活性最好，由此確定以果皮為實驗材料。用硅膠柱色譜分離果皮的丙酮提取物，依次以三氯甲烷、醋酸乙酯和丙酮為洗脫劑，活性測定后發現三氯甲烷洗脫物的活性最好。然后利用UPLC/PDA/MS分析三氯甲烷洗脫物，并與該團隊以前從該屬植物中分離得到的二苯甲酮類和雙苯吡酮類化合物的相關數據（保留時間、紫外光譜和質譜）對比，初步判斷三氯甲烷洗脫物中含有4個已知的化合物和3個可能是二苯甲酮類或雙苯吡酮類的“未知”化合物。通過活性跟蹤對三氯甲烷洗脫物展開了分離和純化，只分離活性較好的部位，最終得到了1個具有抗HeLa-C3細胞活性的新的二苯甲酮衍生物（70）。

5 結語

天然的二苯甲酮衍生物由于其獨特的結構以及廣泛的生物活性，尤其具有顯著的抗腫瘤[31]和抑菌殺菌[8-9]活性，受到廣泛關注，具有廣闊的開發應用前景。藤黃屬植物是天然二苯甲酮衍生物的主要來源之一，有必要對該屬植物展開深入研究[100]，通過活性導向分離快速尋找活性成分，采用結構導向分離定向獲取該類化合物，從而高效發現更多結構新穎、有活性的化合物，為藤黃屬植物資源的開發利用以及天然二苯甲酮衍生物的新藥研發奠定科學基礎。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on benzophenone derivatives from

PENG Xiao-hui, FAN Xiao-jie, LIU Xiao-jia, BAI Jiao, LI Da-hong, LI Zhan-lin, HUA Hui-ming

Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110000, China

Natural benzophenone derivatives are mainly distributed inplants. They are main effective constituents ofand showed antitumor, anti-inflammatory, and antioxidant activities. The structure classification, biosynthetic pathway, spectrascopic characteristics and extraction and separation methods of benzophenone derivatives inplants are summarized in this paper, in order to provide a reference for further study, development and application of benzophenone derivatives ofplants.

Linn.; benzophenone derivatives; structural classification; biosynthetic pathway; spectroscopic characteristics; extraction; separation

R282.71

A

0253 - 2670(2021)06 - 1799 - 17

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.030

2020-06-13

國家自然科學基金資助項目（31570350）

彭曉輝（1994—），男，湖北隨州人，碩士研究生，從事天然藥物化學研究。Tel: 18272359831 E-mail: 2755130849@qq.com

華會明，教授。E-mail: huimhua@163.com

[責任編輯 崔艷麗]