替羅非班對(duì)急性腦梗死患者炎性因子及免疫功能的影響研究*

李 永，劉 彬，王 榮

(安徽省宿州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 234000)

急性腦梗死是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率較高的疾病，重組組織纖溶酶原激活劑溶栓是其有效的治療方法[1]，但僅不到2%的患者接受了溶栓治療，大多數(shù)患者無(wú)法獲得治療的原因，包括缺乏充足的運(yùn)輸設(shè)施、基礎(chǔ)設(shè)施及溶栓設(shè)施及溶栓的高成本等。因此部分急性腦梗死患者選擇抗血小板聚集治療，阿司匹林及氯吡格雷是該病經(jīng)典抗血小板聚集藥物，但仍有20%患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化[2]。替羅非班是一種高效、高選擇性、起效快的血小板抑制劑[3-4]，其在急性腦梗死中效果及安全性仍待研究，目前關(guān)于替羅非班對(duì)急性腦梗死炎性反應(yīng)及免疫功能影響的報(bào)道較為少見(jiàn)，本研究對(duì)此進(jìn)行觀察，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年11月本院就診的80例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為替羅非班組及常規(guī)治療組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡19～80歲；(2)資料完整；(3)簽署研究同意書(shū)；(4)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分>4～<16分；(5)明確診斷為急性腦梗死[5]；(6)首次入院，未接受其他相關(guān)治療；(7)發(fā)病至治療時(shí)間小于24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)靜脈溶栓者；(2)血管內(nèi)治療者；(3)近3個(gè)月服用抗凝藥物者；(4)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，如腦炎、腦動(dòng)靜脈畸形、腦腫瘤等；(5)近1個(gè)月外傷或手術(shù)者；(6)合并嚴(yán)重心肺疾病者；(7)存在腫瘤、精神疾病或血液系統(tǒng)疾病者；(8)存在活動(dòng)性出血性疾病者。替羅非班組男22例，女18例，年齡36～79歲，平均(55.8±6.5)歲，病程5～18 h，平均(14.2±2.9)h，NIHSS評(píng)分(10.3±2.5)分；高血壓6例，糖尿病6例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)4例。常規(guī)治療組男20例，女20例，年齡39～79歲，平均(56.4±6.6)歲，病程4～17 h，平均(13.9±2.9)h，NIHSS評(píng)分(10.2±2.6)分；高血壓6例，糖尿病5例，冠心病5例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》道德準(zhǔn)則。

1.2 方法

1.2.1治療方法

常規(guī)治療組接受拜阿司匹林(每次100 mg，每天1次，共14 d)、氯吡格雷(每次75 mg，每天1次，共14 d)抗血小板治療，并接受調(diào)脂、穩(wěn)定血糖血壓、支持治療、保護(hù)神經(jīng)、改善微循環(huán)、維持酸堿平衡等常規(guī)治療[5]。替羅非班組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，于入院24 h內(nèi)接受替羅非班治療，具體為5 mg替羅非班(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090328，規(guī)格為50 mL：12.5 mg)以0.1 μg·kg-1·min-1靜脈泵入，48 h后停藥，替羅非班治療后序貫使用(替羅非班與拜阿司匹林、氯吡格雷重疊使用8 h)拜阿司匹林(每次100 mg，每天1次，共14 d)、氯吡格雷(每次75 mg，每天1次，共14 d)治療，方法同常規(guī)治療組。

1.2.2觀察指標(biāo)

觀察治療前后兩組NIHSS評(píng)分、日常生活能力(BI指數(shù))、炎性因子、免疫指標(biāo)及血小板功能指標(biāo)變化情況，并觀察治療期間相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況。炎性因子包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，均使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自合肥艾迪康公司。血小板功能指標(biāo)包括血小板黏附率及血小板聚集率，肘部靜脈血4 mL離心后使用血小板分析儀檢測(cè)。采用流式細(xì)胞儀(美國(guó) Beckman Coulter公司)測(cè)定細(xì)胞免疫指標(biāo)(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+),采用速率散射免疫透射比濁法測(cè)定C3、C4水平，試劑盒購(gòu)自合肥艾迪康公司。約治療1周內(nèi)復(fù)查頭顱CT，觀察是否發(fā)生腦出血，觀察并記錄全身出血情況，如牙齦出血、血尿、便血等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組NIHSS評(píng)分及BI指數(shù)比較

治療前兩組NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組NIHSS評(píng)分降低、BI指數(shù)升高，且與常規(guī)治療組比較，替羅非班組NIHSS評(píng)分更低、BI指數(shù)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組NIHSS評(píng)分及BI指數(shù)比較分)

2.2 治療前后兩組炎性因子水平變化比較

治療前兩組CRP、IL-6、TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組CRP、IL-6、TNF-α降低，且與常規(guī)治療組比較，替羅非班組CRP、IL-6、TNF-α更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組炎性因子水平變化比較

2.3 治療前后兩組血小板功能比較

治療前兩組血小板黏附率及血小板聚集率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血小板黏附率及血小板聚集率均較治療前降低，且與常規(guī)治療組比較，替羅非班組血小板黏附率及血小板聚集率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組血小板功能比較

2.4 治療前后兩組免疫功能比較

治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、C3、C4比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+增加，CD8+、C3、C4降低，且與常規(guī)治療組比較，替羅非班組CD4+、CD4+/CD8+更高，C3、C4更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組免疫功能比較

2.5 兩組不良事件發(fā)生情況比較

兩組治療期間出血不良事件的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良事件發(fā)生情況比較(n=40，n)

3 討 論

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑是高度選擇性的血小板拮抗劑，可逆地阻斷血纖蛋白結(jié)合受體，并有效防止血小板聚集。替羅非班是一種速效、高度選擇性的非肽GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，用于在發(fā)病后48 h內(nèi)治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征，其在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的確切作用已得到廣泛認(rèn)可。抗血小板療法是急性腦梗死的重要療法之一[6]。阿司匹林和氯吡格雷是最常用的口服抗血小板藥物，但它們的作用緩慢[7]。而靜脈注射替羅非班是快速抗血小板的有效療法。

駱志堅(jiān)等[8]研究證實(shí)其在急性腦梗死患者中確定良好療效，且替羅非班治療急性腦梗死可改善患者預(yù)后，提高神經(jīng)功能恢復(fù)情況，但也有研究認(rèn)為替羅非班不能改善急性腦梗死臨床結(jié)局，且可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究結(jié)果的差異可能與替羅非班受到病情嚴(yán)重度、治療方案影響有關(guān)，因此替羅非班在急性腦梗死中的應(yīng)用仍存在較大爭(zhēng)議，且其并發(fā)癥、有癥狀或無(wú)癥狀的出血發(fā)生率、長(zhǎng)期結(jié)果目前尚不清楚，臨床實(shí)踐仍需要進(jìn)一步的證據(jù)。本研究選取患者時(shí)排除溶栓及血管內(nèi)治療患者，除替羅非班外，盡量使兩組治療方法統(tǒng)一，以縮小不同治療方案對(duì)研究的影響。本研究結(jié)果顯示，治療后替羅非班組NIHSS評(píng)分低于常規(guī)治療組，BI指數(shù)高于常規(guī)治療組，提示替羅非班治療可改善患者神經(jīng)功能，提高日常生活能力。本研究證實(shí)，相比阿司匹林和氯吡格雷方案，治療后替羅非班組血小板黏附率、血小板聚集率明顯改善，證實(shí)使用替羅非班橋接阿司匹林和氯吡格雷方案進(jìn)行抗血小板治療，明顯改善了血小板功能，與既往研究結(jié)果相符[10]。

本研究中，兩組治療期間出血不良事件(腦出血及全身出血)的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均無(wú)因出血導(dǎo)致的死亡病例，提示替羅非班在急性腦梗死患者中的安全性較高。出血等并發(fā)癥是抗血小板藥物常見(jiàn)并發(fā)癥，一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，靜脈注射替羅非班治療急性腦梗死不會(huì)增加出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]，表明靜脈輸注替羅非班治療急性腦梗死安全性高。

炎性反應(yīng)和免疫功能異常是急性腦梗死病情進(jìn)展的重要機(jī)制[12-13]，本研究結(jié)果證實(shí)，替羅非班組CRP、IL-6、TNF-α明顯低于常規(guī)治療組，且替羅非班組CD4+、CD4+/CD8+明顯高于常規(guī)治療組，C3、C4明顯低于常規(guī)治療組，提示替羅非班可提高免疫功能、降低炎性反應(yīng)。研究顯示，替羅非班能通過(guò)降低血小板膜內(nèi)能量代謝利用率避免血小板過(guò)度激活從而降低腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度，從而避免或減輕炎性因子富集及炎性因子的釋放[12]；還有研究顯示，替羅非班能降低腦組織缺氧性損傷，避免神經(jīng)元裂解導(dǎo)致的炎性因子富集[14]。大量研究證實(shí)免疫功能異常可促進(jìn)急性腦梗死病情發(fā)展，在急性腦梗死發(fā)病早期存在免疫功能紊亂[15]。C3、C4是急性腦梗死發(fā)生的重要因子，且其水平變化與凝血功能密切相關(guān)，研究認(rèn)為C3、C4是凝血因素中確定腦梗死發(fā)病的免疫因素，此外補(bǔ)體激活與急性腦梗死缺血再灌注損傷機(jī)制密切相關(guān)[16]。本研究證實(shí)替羅非班治療可提高患者免疫功能，可能與替羅非班通過(guò)血小板抑制降低腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、缺血再灌注損傷有關(guān)。

綜上所述，替羅非班應(yīng)用于腦梗死不僅可改善神經(jīng)功能和血小板功能，還可提高免疫功能、降低炎性反應(yīng)。