不同劑量茶堿聯合吸入治療對重度COPD的療效研究*

陳 琳，陳 慧，孫雪皎，袁 焱，劉瓊霞

(廣西壯族自治區柳州市人民醫院呼吸內科 545006)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種由多種炎性因子、炎性介質參與的慢性氣道炎性疾病[1]。全世界每年有超過300萬人死于COPD[2]，我國40歲及以上人群中COPD的患病率為13.7%[3]。COPD 因其高發病率及病死率已成為一個嚴重的全球衛生問題。GOLD 2018推薦長期應用吸入性激素(ICS)+長效支氣管擴張劑(LABA)治療重度COPD[4]，但部分患者存在糖皮質激素抵抗，且肺功能較差、病情較嚴重者糖皮質激素抵抗程度更高[5-6]。低劑量茶堿可通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)δ恢復組蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)活性而逆轉糖皮質激素抵抗并增強其抗炎效果[5-7]。因此，給重度穩定期COPD患者常規吸入ICS+LABA并加入不同劑量茶堿，以了解添加茶堿能否降低炎性標志物、改善肺功能及臨床癥狀，不同劑量茶堿療效、不良反應有無差異，以期尋找更好的治療重度穩定期COPD方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2019年5月本院門診就診的60例重度穩定期COPD患者為研究對象。納入標準：符合中華醫學會呼吸分會COPD學組頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)診斷標準，(1)大于或等于40歲；(2)既往或現有10年以上吸煙史(≥10包/年)；(3)吸入支氣管擴張劑后1 s用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，支氣管擴張試驗陰性；(4)FEV1>30%～<50%預測值(GOLD3級)；(5)近1個月內無急性加重。排除標準：(1)其他呼吸系統疾病、心力衰竭、腫瘤、其他炎性疾病；(2)近1個月內使用茶堿、糖皮質激素、大環內酯類等抗炎藥物；(3)不能耐受研究藥物或依從性差、病情變化需更改治療方案者。按照隨機數字表法分為小劑量茶堿聯合治療組、常規劑量茶堿聯合治療組和沙美特羅替卡松組。小劑量茶堿聯合治療組每日兩次吸入沙美特羅替卡松50/500 μg+口服茶堿緩釋片0.1 g，常規劑量茶堿聯合治療組每日兩次吸入沙美特羅替卡松50/500 μg+口服茶堿緩釋片0.2 g和沙美特羅替卡松組只吸入沙美特羅替卡松50/500 μg。本研究通過倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1藥物及試劑

(1)茶堿緩釋片(廣州邁特興華制藥廠有限公司，0.1 克/片)；(2)沙美特羅替卡松吸入劑[葛蘭素史克(中國)投資有限公司，50/500 μg]；(3)白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)ELISA試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司。

1.2.2監測指標

治療前及治療后1、3、6個月就診并記錄：(1)患者臨床狀況，包括BMI、吸煙狀況、用藥情況、依從性及不良反應；(2)臨床癥狀使用慢性阻塞性肺病自我評估測試(CAT)評分評估。病情惡化的定義是呼吸系統癥狀變化，需要抗生素和(或)全身糖皮質激素治療，或需要住院治療。隨訪期間出現病情惡化即退出研究，患者也可隨時要求退出。研究人員觀察到或患者報告的研究期間發生的所有不良事件，無論是否歸因于研究藥物，均記錄在案；(3)評估肺功能；(4)每次返院復診時ELISA檢測血清IL-8、TNF-α水平。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 治療前各組一般情況比較

治療前各組年齡、性別、BMI、吸煙情況、IL-8、TNF-α水平、肺功能、CAT評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 治療前各組一般情況比較(n=20)

2.2 各組炎性因子、肺功能及CAT評分比較

各組治療后1、3、6個月IL-8、TNF-α水平均較治療前下降，且治療后3、6個月較治療后1個月明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。同時，小劑量茶堿聯合治療組和常規劑量茶堿聯合治療組較沙美特羅替卡松組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。小劑量茶堿聯合治療組和常規劑量茶堿聯合治療組治療后3、6個月MEF50%及MEF25%預測值較治療前升高，且治療后6個月較治療后1個月明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后1、3、6個月各組CAT評分較治療前降低，且治療后6個月較治療后1個月明顯降低(P<0.05)，見表2。

表2 各組炎性因子、肺功能及CAT評分比較

2.3 各組不良反應發生情況比較

小劑量茶堿聯合治療組發生不良反應1例(5.0%)，表現為心悸；常規劑量茶堿聯合治療組發生不良反應2例(10.0%)，表現為惡心(1例)和竇性心動過速(1例)；沙美特羅替卡松吸入治療組發生不良反應1例(5.0%)，表現為口腔黏膜白色念珠菌感染。各組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

2018年GOLD指南[4]建議重度穩定期COPD聯用ICS+LABA，以降低惡化率、改善癥狀。雖然糖皮質激素是有效的抗炎藥物，但目前研究認為COPD因HDAC2功能受吸煙和氧化應激的損害，對糖皮質激素反應明顯降低[5-7]，即使加大ICS劑量或使用全身糖皮質激素，亦不能完全抑制氣道炎癥，癥狀仍持續惡化。

茶堿作為支氣管擴張劑的血漿濃度為10～20 mg/L[7]，同時伴隨較多不良反應。隨不良反應小的支氣管擴張劑的出現及廣泛使用，茶堿使用逐漸減少。然而，最近研究發現低劑量茶堿(血漿濃度1～5 mg/L)有抗炎作用[7]，能逆轉上皮細胞、巨噬細胞的糖皮質激素抵抗并協同增強其抗炎作用[5,7]。低劑量茶堿的抗炎作用引起了較多的關注[7-12]，部分研究發現其能提高COPD患者的肺功能、改善小氣道功能及生活質量，減少惡化率和住院率[7-9]。但另一些研究卻發現，茶堿非但不能降低COPD炎性因子及惡化次數[10-11]，反而明顯增加了整體惡化、加重的風險[11-12]。

雖然目前國內外已經有較多評價茶堿臨床作用的研究，但這些研究均使用相同劑量的茶堿，未對茶堿進行不同劑量間效應的比較，且大部分僅單獨對比臨床結果或炎性指標，未結合肺功能、臨床癥狀等進行全面研究。因此，本研究將重度穩定期COPD患者分為不同劑量茶堿聯合治療組、單獨沙美特羅替卡松組，通過治療前后炎性因子(IL-8及TNF-α，其水平在COPD患者中明顯增高，且與COPD嚴重程度呈正相關)[13]、肺功能、CAT評分等以進一步評價茶堿聯合治療對患者全身炎癥、肺功能、生活質量的影響，并比較不同劑量茶堿療效有無差異。本研究結果表明：聯合治療組治療后炎性因子較治療前明顯下降，FEV1%預測值無明顯變化，但MEF50%及MEF25%預測值明顯升高，CAT評分降低，且小劑量茶堿聯合治療組與常規劑量茶堿聯合治療組之間療效無明顯差異，但均較沙美特羅替卡松組療效更明顯。由此說明，沙美特羅替卡松聯合茶堿能明顯減輕COPD患者的全身炎性反應、改善小氣道功能、并提高患者生活質量，且小劑量與常規劑量茶堿的作用相同，不良反應小。

COPD除累及肺、心等重要臟器外，還存在骨骼肌萎縮及功能障礙，嚴重損害了患者的運動能力、降低了生活質量，且是COPD死亡率的獨立預測因子，而炎癥的增加與骨骼肌萎縮和功能障礙有關[14-15]。還有研究表明茶堿(體內13 mg/kg，體外10-6mol/L)可通過上調HDAC2、降低核因子-κB(NF-κB)而降低骨骼肌局部IL-8、TNF-α水平，從而發揮局部抗炎作用[14]。茶堿還可增加主要吸氣呼吸肌的收縮力[7,15]。因此，茶堿在一定程度上還可通過提高呼吸肌動力、改善骨骼肌功能，而提高患者生活質量。

綜上所述，聯合治療能夠明顯減輕重度穩定期COPD患者的全身炎癥、改善小氣道功能、提高生活質量，且小劑量與常規劑量茶堿的作用相同，不良反應小，值得臨床推廣。