膽囊轉移性惡性黑色素瘤1例

周嬪 陳琦 甘梅富

患者男，78歲。入院前1周在無明顯誘因下出現劍突下脹痛，疼痛呈陣發性，較劇烈，無其他不適癥狀。體格檢查：皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結未及腫大，腹平軟，右上腹壓痛，肝臟觸診不清。于2019年3月15日入院后行上腹部CT檢查提示：肝臟右葉前下段可見團塊狀低密度影，首先考慮肝癌出血可能。遂在全麻下急診手術探查，術中見膽囊明顯增大，約12 cm×11 cm×8 cm大小，呈實性變，與周圍組織緊密粘連，常規切除膽囊。

病理檢查肉眼見膽囊較破碎，黏膜面見一隆起型腫物，大小12 cm×11 cm×8 cm，充滿整個膽囊腔，表面呈褐色，附污苔，切面灰褐色，質偏軟，部分區見壞死，肉眼累及膽囊全層。鏡檢：腫瘤細胞呈彌漫片狀分布，細胞大部分呈圓形或多邊形，胞質豐富，細胞核呈橢圓或圓形，核膜清楚，可見大紅核仁居中，散在多核瘤巨細胞，核分裂象易見（圖1a）。少部分細胞呈短梭形，胞質中等，束狀排列似肉瘤樣。腫瘤細胞內、外均可見深棕色顆粒，無折光性（圖1b）。交界處膽囊黏膜上皮內未見交界變化。腫瘤間質見薄壁小血管擴張，可見片狀出血、壞死，伴較多淋巴細胞浸潤。免疫組化染色示膽囊腫瘤細胞均表達黑色素細胞分化標志物（Melan-A）（圖2a）、HMB45（圖2b）及 S-100（圖2c），細胞角蛋白（CK）、白細胞共同抗原（LCA）、突觸素（Syn）及神經元特異性烯醇化酶（NSE）均陰性，Ki-67陽性率為80%。追問病史，患者于2016年9月因“鼻咽惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）”行鼻內鏡下鼻腔新生物摘除活檢+鼻竇開放術，術后予放療。復習2年前鼻咽部病理切片，瘤細胞形態類似（圖1c），均表達HMB45及 Melan-A，CK、LCA、原肌球蛋白調節蛋白（MyoD1）及CD99陰性。

圖1 膽囊腫瘤細胞HE形態學（a：瘤細胞呈圓形，胞質豐富，細胞核呈橢圓或圓形，核膜清楚，核仁清晰；b：瘤細胞內、外均可見深棕色顆粒；c：鼻咽部瘤細胞形態類似，可見少量黑色素顆粒；HE染色，×400）

圖2 膽囊腫瘤細胞免疫組化染色所見[a：瘤細胞黑色素細胞分化標志物（Melan-A）陽性；b：瘤細胞 HMB45 陽性；c：S-100 陽性；En Vision染色，×200]

本例病理診斷：膽囊轉移性MM。該患者術后未進行任何化療、放療，隨訪3個月后因全身多發轉移死亡。

討論MM是一類起源于神經嵴前體細胞的高侵襲性腫瘤，占全部惡性腫瘤的0.18%[1]。通常發生于皮膚黏膜，原發于深部組織或內臟器官少見，部分病例原發灶不明而以轉移灶形式出現[2]。其病程往往不可預測，有向幾乎任何器官轉移的傾向，早期即可發生遠處轉移，以廣泛轉移到軟組織、肺、腦和肝等各個臟器為特點，其中轉移至胃腸道系統比例約占2%～4%，這其中約15%轉移至膽囊[3]。膽囊轉移性MM患者預后差，據文獻報道中位生存時間為7.5個月，5年生存率僅8%左右[4]。本例患者術后僅3個月即發生全身轉移致死亡，預后極差。

膽囊MM的診斷難點在于區分原發性及轉移性。膽囊原發性MM診斷標準包括發生于黏膜層的孤立性腫瘤；腫瘤外觀呈乳頭狀或息肉狀；病灶或鄰近上皮內出現交界變化，即黑色素瘤細胞呈巢狀和片狀出現在上皮和固有層交界處；排除膽囊外其他部位的原發灶[5-6]。但以上診斷標準多為非特異性，國內外專家一致認為排除其他部位的原發灶應作為診斷膽囊原發性MM的重要指標。本例術中見膽囊內占位性病變，腫塊較大且彌漫生長，于殘留正常膽囊黏膜處廣泛取材后均未見交界變化，病理形態學上符合轉移性特征，且患者于2年前有鼻咽MM切除病史，經過全身體檢、詳細檢查后排除其他部位MM可能，因此診斷為膽囊轉移性MM。免疫表型亦支持該診斷。

胡英男等[7]認為膽囊作為MM轉移的靶器官之一，極少作為孤立的轉移臟器存在，往往是其廣泛轉移的一部分，確診時已是疾病后期。復習相關文獻[3-7]，以膽囊為首發孤立轉移部位的惡性MM首見報道于1998年，現已有8例報道。患者發病年齡37～75歲，男女比6∶2，轉移灶最大徑為0.3～3.7 cm，大體形態多為息肉狀，臨床癥狀常為陰性或非特異性，如腹痛、腹脹等；原發腫瘤部位各異，分別源于直腸、頭皮、腋窩、鼻咽部、視網膜、足跟、回盲部及眼球等處。

膽囊轉移性MM的臨床癥狀多無特異性，單純依靠B超或CT等影像學檢查無法與膽囊癌等相鑒別，本例患者腫瘤最大徑達12 cm，遠大于文獻報道大小[3-7]，因與肝臟粘連緊密，術前影像學考慮肝癌可能性大，易導致誤診，故確診仍需依靠術后組織病理學及免疫表型。