維生素D輔助低分子肝素鈣對(duì)子癇前期母體血清維生素D水平及妊娠結(jié)局的影響

錢婭，付榮，包建華，李祥雯

子癇前期是一種威脅母嬰健康的妊娠期婦科疾病。臨床將發(fā)生于孕34周之前的患者定義為早發(fā)性子癇前期，其通常具有母嬰預(yù)后不良、發(fā)病早及病情重的臨床特點(diǎn)[1]。目前，關(guān)于早發(fā)型子癇前期患者的發(fā)病機(jī)制尚未有權(quán)威性說(shuō)明，多數(shù)研究者認(rèn)為其可能與胎盤植入不良及早期胎盤螺旋動(dòng)脈重塑障礙關(guān)系密切，進(jìn)而造成胎盤缺血[2]。而晚發(fā)型子癇前期患者發(fā)病則與母體心血管疾病或代謝性疾病等基礎(chǔ)狀態(tài)關(guān)系密切。相關(guān)研究顯示，鈣離子降低可以有效地改善細(xì)胞膜通透性和血管收縮，降低子宮胎盤血流灌注，而低分子肝素具有抗凝、抗血栓、抗炎及保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用[3]。其還可維持絨毛膜基底膜通透性，保持血管膜的光滑度和完整性，有利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和胎盤水分的交換，有益于胎兒的健康發(fā)育[4]。有研究顯示，維生素D在細(xì)胞增殖、疾病預(yù)防、骨礦物化、鈣磷代謝、機(jī)體免疫功能等方面作用顯著，可一定程度降低出現(xiàn)子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)[5]。現(xiàn)觀察維生素D輔助低分子肝素鈣對(duì)子癇前期母體血清維生素D水平及妊娠結(jié)局的影響，為其臨床診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年5月—2020年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科診治子癇前期患者100例作為研究對(duì)象，孕周27～34周。患者均無(wú)既往治療史、家族遺傳史。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=50)和觀察組(n=50)，2組患者在年齡、孕周、BMI、妊娠次數(shù)及分娩次數(shù)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的“妊娠期高血壓疾病診治指南”中關(guān)于子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：無(wú)蛋白尿但伴有一定程度的系統(tǒng)或器官異常改變，累及胎兒、胎盤等；孕20周后出現(xiàn)SBP>140 mmHg或DBP>90 mmHg，且隨機(jī)尿蛋白/肌酐比值>0.3，尿蛋白>0.3 g/24 h，尿蛋白定性為(+)。(2) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)B型超聲確認(rèn)為單胎妊娠；③臨床資料完整。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙者；②對(duì)研究藥物過(guò)敏者；③并發(fā)白內(nèi)障和糖尿病者；④精神系統(tǒng)障礙者；⑤出血性疾病者。

1.3 治療方法 2組均予以常規(guī)治療：硫酸鎂解痙、適當(dāng)利尿、合理擴(kuò)容、鎮(zhèn)靜、降壓及強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)(低脂高蛋白飲食、補(bǔ)充適量維生素、補(bǔ)鈣)。對(duì)照組孕婦給予低分子肝素鈣(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))在臍周附近5 cm皮下注射治療，6 000 IU/次，1次/d，共5 d，并對(duì)其凝血時(shí)間進(jìn)行監(jiān)測(cè)(凝血時(shí)間>30 min為過(guò)量)，通過(guò)魚精蛋白進(jìn)行對(duì)抗，同時(shí)降低藥量或停止用藥；另外，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L時(shí)，停止用藥)，最大劑量6 000 IU/次。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用維生素D滴劑[國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司]1粒/d口服。1周為1療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清維生素D檢測(cè)：2組患者于治療前后清晨空腹采集靜脈血5 ml，離心取上層血清，-80℃冰箱保存待測(cè)。采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清維生素D水平。

1.4.2 凝血功能指標(biāo)檢測(cè)：上述血清采用CA500型全自動(dòng)凝血分析系統(tǒng)(日本 Sysmex公司)對(duì)血清凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及纖維蛋白原(FIB)水平進(jìn)行測(cè)定。

1.4.3 血脂測(cè)定：上述血清采用MAGLUMI 1000型全自動(dòng)化學(xué)免疫分析儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司)對(duì)血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)及總膽固醇(TC)水平進(jìn)行測(cè)定。

1.4.4 視網(wǎng)膜病變分級(jí)[7]：分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，其中Ⅰ級(jí)為動(dòng)脈痙攣期，Ⅱ級(jí)為動(dòng)脈硬化期，Ⅲ級(jí)為視網(wǎng)膜病變期。

1.4.5 臍動(dòng)脈血流S/D值計(jì)算:記錄2組患者治療前后S/D值，即妊娠晚期臍動(dòng)脈收縮末期峰值(S)/舒張末期峰值(D)。

1.4.6 羊水量測(cè)定：采用羊水指數(shù)對(duì)羊水量進(jìn)行評(píng)估[7]，正常參考范圍為10～20 cm。

1.4.7 妊娠結(jié)局：收集2組患者終止妊娠孕周、新生兒質(zhì)量、平均出血量、分娩方式等妊娠結(jié)局資料。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清維生素D水平比較 治療前對(duì)照組、觀察組血清維生素D水平分別為(17.35±2.69)ng/ml和(17.23±2.84)ng/ml，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，2組均較治療前升高，分別為(25.39±4.06)ng/ml和(36.29±4.51)ng/ml(t/P=11.673/<0.001、25.287/<0.001)， 且觀察組升高較對(duì)照組明顯(t/P=12.715/<0.001)。

2.2 2組治療前后凝血指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后2組患者TT、FIB明顯降低，PT和APTT升高，且觀察組變化較對(duì)照組更明顯(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化比較

2.3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后2組患者血清LDL-C、TG、TC水平明顯降低，HDL-C水平明顯升高，且觀察組變化較對(duì)照組更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血脂指標(biāo)變化

2.4 2組治療前后視網(wǎng)膜病變分級(jí)及S/D值比較 與治療前比較，2組治療后視網(wǎng)膜病變程度及S/D值均有顯著改善，且觀察組較對(duì)照組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后視網(wǎng)膜病變分級(jí)及S/D值比較 [例(%)]

2.5 2組治療前后羊水量比較 治療前對(duì)照組和觀察組羊水量分別為(4.51±0.36)cm和(4.58±0.39)cm，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2>組均較治療前升高，分別為(5.49±0.45)cm和(6.67±0.67)cm (t/P=12.025/<0.001、19.063/<0.001)， 且觀察組升高較對(duì)照組明顯(t/P=10.338/<0.001)。

2.6 妊娠結(jié)局比較 2組患者妊娠結(jié)局比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組患者妊娠結(jié)局比較

3 討 論

妊娠期高血壓是一種臨床常見的妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率為5%左右，對(duì)母嬰健康產(chǎn)生較為嚴(yán)重的損傷[8]。妊娠期高血壓的主要發(fā)病機(jī)制為全身小血管痙攣和組織缺氧，血管收縮和舒張功能失調(diào)[9]。在圍生結(jié)局、>臨床特點(diǎn)、處理原則、病因及發(fā)病機(jī)制方面，晚發(fā)型和早發(fā)型子癇前期有顯著不同[10-12]。早發(fā)型子癇前期的發(fā)病與相關(guān)凝血因子的突變基因關(guān)系密切，如凝血酶原基因、蛋白C基因等基因突變可對(duì)患者血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生損傷，造成血管通透性增加，腎小球蛋白漏出，組織水腫，血液濃縮等；抗凝血因子和血管擴(kuò)張因子減少，促凝血因子和血管收縮因子增多，損傷部位致使凝血因子合成和凝血系統(tǒng)激活，最終造成血小板凝聚和血栓的形成[13-15]。對(duì)于正常的妊娠期婦女，如果機(jī)體處于高凝狀態(tài)，會(huì)出現(xiàn)一定程度的微循環(huán)功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞功能受損[16-17]。相關(guān)研究顯示，早發(fā)型子癇前期患者通常存在不同程度的MATHR基因突變、蛋白C缺陷、凝血因子V Leiden變異，可引發(fā)獲得性磷脂抗體綜合征等發(fā)生，形成局部微血栓，造成組織缺氧缺血，引發(fā)微循環(huán)障礙，危及母嬰健康[18]。

孕期婦女維生素D的缺乏與子癇前期的發(fā)病關(guān)系較為密切，妊娠早期婦女血清維生素D水平降低較為普遍[19-20]。維生素D可有效改善機(jī)體鈣磷代謝，促進(jìn)骨骼和牙齒的生理發(fā)育。維生素D還直接參與葡萄糖代謝、胎兒心臟形成、生殖系統(tǒng)發(fā)育及母嬰中樞神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝等[21-22]。維生素D不足可引發(fā)子癇前期、糖脂代謝、妊娠糖尿病等[23-24]。臨床上通常給予妊娠期婦女補(bǔ)充鈣質(zhì)，但很多子癇前期患者的血清維生素D和血鈣水平仍然較低。本研究中妊娠前24 h，觀察組患者血清維生素D水平明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明維生素D輔助治療可以更好升高子癇前期患者血清維生素D水平，從而改善機(jī)體脂質(zhì)代謝，提高母體對(duì)鈣磷的吸收，降低血管僵硬度，提高血管順應(yīng)性，降低血壓。全身小動(dòng)脈痙攣?zhàn)鳛樽影B前期患者最為基本的一種病理性改變，可引起機(jī)體視網(wǎng)膜病變，終止妊娠的一種依據(jù)即為眼底血管改變，可對(duì)子癇前期病情和胎兒功能情況進(jìn)行評(píng)價(jià)[25-26]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的視網(wǎng)膜眼底血管改善優(yōu)于對(duì)照組，羊水量也明顯高于對(duì)照組。這說(shuō)明維生素D輔助低分子肝素鈣可以有效地改善子癇前期患者眼底血管情況， 增加胎盤灌注量和胎兒循環(huán)量，改善胎盤循環(huán)，進(jìn)而使羊水量增加。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的血脂代謝指標(biāo)、凝血指標(biāo)及S/D值改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，這說(shuō)明維生素D輔助低分子肝素鈣可以明顯降低血管阻力，增強(qiáng)胎盤血流灌注，改善脂質(zhì)代謝，降低S/D值，改善胎兒預(yù)后。這可能是由于胎兒子宮內(nèi)監(jiān)測(cè)是早發(fā)型子癇前期患者最為期待的治療環(huán)節(jié)之一，臍動(dòng)脈血流可以對(duì)血管阻力進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而臍動(dòng)脈S/D值是評(píng)估心臟收縮功能、血管彈性、外周阻力的綜合指標(biāo)。S/D值越高，胎兒宮內(nèi)缺氧越嚴(yán)重，必要時(shí)可以終止妊娠[27]。而維生素D聯(lián)合低分子肝素鈣可以明顯改善胎盤功能，預(yù)防血栓形成，降低胎兒—胎盤循環(huán)阻力，改善胎盤功能，進(jìn)而使S/D值降低[28]。另外，由于子癇前期患者多存在凝血功能亢進(jìn)，纖溶活性降低，形成血栓的傾向，故大都存在一定程度的凝血指標(biāo)異常，而本研究中維生素D聯(lián)合低分子肝素鈣可有效增強(qiáng)機(jī)體纖溶活性，從而改善機(jī)體高凝狀態(tài)，降低形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，維生素D輔助低分子肝素鈣治療子癇前期患者，可以有效升高母體血清維生素D水平，改善機(jī)體凝血功能和脂質(zhì)代謝，增加羊水量，降低臍動(dòng)脈S/D值，效果顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

錢婭：提出研究方向、研究思路，研究選題，論文撰寫，論文審核；付榮：文獻(xiàn)調(diào)研與整理，論文修改，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，設(shè)計(jì)論文框架；包建華：分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；李祥雯：設(shè)計(jì)研究方案、研究流程，實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理