血管外肺水指數結合血漿大內皮素-1對感染性休克并發ARDS患者預后的預測價值

梁華兵，李紅梅，李小英，桂大芳，韓文龍

感染性休克是一種由革蘭陰性菌等微生物及其衍生物感染引起的組織血流分布異常或灌注不足的膿毒病伴休克綜合征，又稱膿毒性休克。若不及時有效地臨床診斷、監測或治療，患者易出現急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)等并發癥[1]。ARDS是一種因急性肺損傷引起的急性呼吸困難癥，全身性感染所致肺損傷是影響ARDS患者死亡發生的主要原因。近年來感染性休克合并ARDS發病率和病死率均較高，臨床有效診斷和治療有助于患者預后改善[2]。周小林等[3]在慢性阻塞性肺疾病研究中發現，血管外肺水指數(EVLWI)與肺組織損傷程度有關，可作為患者呼吸功能監測指標。Machuca等[4]研究報道，肺移植患者外周血大內皮素水平明顯升高，對患者肺移植后肺功能下降具有一定評估價值。基于EVLWI、大內皮素-1(PIE-1)水平在感染性休克合并ARDS中共同檢測未有報道，現檢測感染性休克合并ARDS患者EVLWI、PIE-1水平，分析二者對患者死亡預后預測價值，以期為臨床診治該疾病提供一定依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2020年3月重慶市開州區人民醫院重癥醫學科收治的感染性休克并發ARDS患者82例作為研究對象，男47例，女35例，年齡52～78(64.83±18.82)歲。基礎疾病：高血壓41例，糖尿病33例，冠心病26例；感染部位：肺部感染27例，腹部感染41例，泌尿系統感染14例。根據28 d預后結局分為生存組45例，死亡組37例。生存組與死亡組患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、合并冠心病比例、感染部位比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。死亡組患者氧合指數(PaO2/FiO2)顯著低于生存組，急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHE Ⅱ評分)、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分高于生存組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)診斷標準：ARDS診斷符合歐洲危重癥協會“ARDS柏林定義”[5]；感染性休克診斷符合膿毒癥與膿毒癥休克國際指南[6]。(2)納入標準：①確診為感染性休克并發ARDS；②需行脈搏指示連續心排血量(PiCCO)監測；③均為初次治療且臨床資料完整；④無家族遺傳史。(3)排除標準：①心、腎、肝臟功能嚴重不全者；②患有嚴重精神疾病者；③患有惡性腫瘤者；④患有慢性阻塞性肺疾病、大面積肺栓塞者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 PiCCO指標監測：患者經鎖骨下或頸內靜脈留置靜脈導管，與壓力換能器、監護儀(型號 M8003AD，美國Philips公司)連接，監測中心靜脈壓(CVP)。由股動脈留置PiCCO動脈導管，經靜脈導管、PiCCO系統溫度探頭，與PiCCO監測儀(型號 PC8500，德國Pulsion公司)連接，采用經肺熱稀釋法測定PiCCO指標。測量時5 s內快速注入冰生理鹽水15 ml，需在5 min內進行3次彈丸注射，用3次測量值計算平均值，分別于患者入組時、1 d、2 d、3 d時記錄EVLWI、全心舒張期末容量指數(GEDVI)、胸腔內血容量指數(ITBVI)等PiCCO監測指標。

1.3.2 PIE-1水平檢測：于入組時、1 d、2 d、3 d時清晨采集患者空腹肘靜脈血5 ml，于抗凝管中靜置30 min后，離心血漿分裝于無菌EP管中，于-80℃保存備用。采用ELISA法檢測PIE-1水平，嚴格按照試劑盒(上海樊克生物科技有限公司)說明書進行操作。

2 結 果

2.1 2組患者入組時PiCCO檢測指標及PIE-1水平比較 2組患者入組時，PiCCO相關檢測指標GEDVI、ITBVI水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。死亡組患者EVLWI、PIE-1水平明顯高于生存組(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者入組時PiCCO檢測指標及PIE-1水平比較

2.2 2組EVLWI、PIE-1水平動態變化比較 生存組EVLWI、PIE-1水平隨時間延長均逐漸降低(P<0.01)，而死亡組均逐漸升高(P<0.01)；同一時點比較，死亡組EVLWI、PIE-1水平均高于生存組(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者EVLWI、PIE-1水平動態變化比較

2.3 EVLWI與PIE-1水平相關性分析 死亡組患者EVLWI與PIE-1水平呈正相關(r=0.421，P=0.009)。

2.4 EVLWI、PIE-1水平對感染性休克并發ARDS患者預后評估價值 EVLWI預測感染性休克并發ARDS患者死亡的曲線下面積(AUC)為0.811，cut-off值為12.11 ml/kg，敏感度為70.30%，特異度為86.70%，約登指數為0.569。PIE-1預測感染性休克并發ARDS患者死亡的AUC為0.841，cut-off值2.24 pmol/L，敏感度為78.40%，特異度為82.20%，約登指數為0.606。二者聯合預測感染性休克并發ARDS患者死亡的AUC 為0.898，敏感度為81.10%，特異度為91.10%，約登指數為0.722，二者聯合預測感染性休克并發ARDS患者效能最好，見圖1。

圖1 EVLWI、PIE-1水平對感染性休克并發ARDS患者預后評估效能

2.5 影響感染性休克并發ARDS患者預后危險因素分析 以入組時患者APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、EVLWI水平、PIE-1水平平均值(27.85分、12.47分、12.56 ml/kg、2.31 pmol/L)為界，分為高表達和低表達。Logistic回歸分析結果顯示，高APACHE Ⅱ評分、高SOFA評分、高EVLWI水平、高PIE-1水平是影響感染性休克并發ARDS患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 影響感染性休克并發ARDS患者預后危險因素分析

3 討 論

感染性休克患者早期神志尚清，常出現煩躁、焦慮、緊張、惡心、嘔吐、心率加快等癥狀。隨著病情發展，患者逐漸表現出意識不清、心音低鈍、呼吸淺速，若病情不能得到有效控制，患者將出現組織細胞缺氧缺血、機體代謝紊亂、功能障礙及急性心、腎、肝臟等器官功能衰竭[7-9]。ARDS為感染性休克并發癥之一，嚴重影響患者生存率。本研究根據感染性休克并發ARDS患者預后結局分為生存組和死亡組，以研究影響其預后的因素和機制，對臨床提高感染性休克并發ARDS治療效果有重要意義。

本研究中，生存組與死亡組患者性別、年齡、BMI、感染部位及各基礎疾病比例相比無顯著差異，可排除上述因素/指標對本研究結果的干擾，使2組其他數據具有可比性。但與生存組相比，死亡組患者PaO2/FiO2值明顯降低，APACHE Ⅱ評分、SOFA評分明顯升高，表明初始肺功能損傷等病情更加嚴重的患者不良預后發生的幾率較大。

EVLWI是一種評價肺損傷嚴重程度的指標。高延秋等[10]研究報道，重癥肺炎ARDS合并感染性休克患者中，死亡組EVLWI水平明顯高于存活組，與患者預后有關。本研究結果顯示，死亡組患者EVLWI明顯高于生存組，與上述研究結果相似，提示EVLWI高水平可能對感染性休克并發ARDS患者不良預后發生具有較高的預測價值，還可能作為治療靶點，提高臨床治療效果[11-12]。本研究還發現，隨入院時間增加，生存組EVLWI水平逐漸降低，而死亡組EVLWI水平逐漸升高，且同一時點死亡組EVLWI水平均較生存組高，表明生存組EVLWI水平隨病情好轉逐漸降低，而死亡組EVLWI水平隨病情加重逐漸升高，EVLWI水平越高表明患者病情越嚴重，進而提示患者不良預后的發生。EVLWI水平可能通過反映機體血流動力學功能、肺功能損傷程度等預示病情嚴重程度及患者預后。

內皮素廣泛存在于各種組織和細胞中，與血管生成和血管功能調節有關。Coelho等[13]研究表明，內皮細胞中內皮素-1(ET-1)過表達可持續引起血壓升高和血管損傷。有研究證實，感染性休克患者經治療后ET-1水平顯著降低，預示病情有效緩解[14-15]。大內皮素-1是ET-1前體，比ET-1具有更高診斷或評估價值[16]。本結果顯示，與生存組相比，死亡組患者血漿大內皮素-1明顯升高，且其水平在1 d、2 d、3 d時依次顯著升高，表明血漿大內皮素-1隨患者病情加重而升高。研究表明，血管通透性增加導致心功能障礙等多器官功能衰竭，是感染性休克患者死亡主要原因[17-19]。大內皮素-1可能通過靶向ET-1影響血管平滑肌細胞遷移促進動脈內膜增生和血管閉塞等加重感染性休克[20-21]，另外可能通過促進肺動脈平滑肌細胞增殖等影響凈釋放速率和肺清除率改變等肺功能異常發生，進而促進感染性休克并發ARDS發生發展[22-23]。

研究報道，EVLWI是ARDS患者死亡獨立危險因素，可較準確地評估患者預后[24]。高水平血漿大內皮素-1與患者病情加重、心血管死亡率升高有關，可作為預測肥厚性心肌病患者預后的生物標志物[16]。APACHE Ⅱ評分、膿毒癥嚴重程度、合并真菌感染等還可能作為影響感染性休克和ARDS患者預后不良的危險因素[25-26]。本研究結果顯示，高APACHE Ⅱ評分、高SOFA評分、高EVLWI水平、高血漿大內皮素-1水平是影響感染性休克并發ARDS患者死亡發生的獨立危險因素，與以往研究結果相似，進一步提示高EVLWI水平、高大內皮素-1水平與感染性休克并發ARDS患者較高病死率有關。本研究還發現，死亡組患者EVLWI與血漿大內皮素-1水平呈正相關，且二者聯合預測感染性休克并發ARDS患者死亡的AUC及敏感度、特異度均較高，表明二者聯合檢測對感染性休克并發ARDS患者死亡預測價值較高，可作為相關輔助指標，較準確預測該疾病患者死亡結局。

綜上所述，死亡組患者EVLWI、血漿大內皮素-1水平明顯高于生存組，是感染性休克并發ARDS患者死亡發生的獨立危險因素，二者聯合檢測對該疾病患者死亡預測價值較高。但由于本研究方法較為簡單、納入樣本較少，具體預測機制尚需進一步深入研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

梁華兵：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；李紅梅：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；李小英：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；桂大芳：進行統計學分析；韓文龍：課題設計，論文撰寫