丁苯酞聯合馬來酸桂哌齊特對急性腦梗死患者腦血流及神經功能相關指標水平的影響

張應魏,貝寧,張潤澤，游麗，王婷，梁培日

急性腦梗死是神經內科一種常見疾病，其發病急、病情進展快，具有較高的致殘率和致死率[1]，對患者生命安全帶來了極大的隱患。早期腦組織缺血、缺氧會造成炎性介質的釋放，過度反應的炎性介質會加重組織細胞損傷，導致惡性循環[2]。桂哌齊特是一種新型改善腦血管疾病的藥物[3]，在降低炎性反應、緩解血管阻力、增加血流量、改善微循環等方面效果顯著。丁苯酞屬于一種新型抗腦缺血藥，用于治療血栓栓塞類疾病，可作為腦血管疾病的輔助藥物。現觀察丁苯酞軟膠囊聯合馬來酸桂哌齊特注射液對急性腦梗死患者腦血流指標、神經功能相關指標水平的影響，為臨床醫學研究急性腦梗死提供了新的方向，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月—2018年3月海南省干部療養院/海南省老年病醫院內科收治急性腦梗死患者100例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組各50例。觀察組男26例，女24例，年齡42～80(62.32±3.61)歲；根據牛津郡社區卒中項目(Oxfordshire community stroke project，OCSP)分型分為完全前循環梗死5例，部分前循環梗死15例，后循環梗死10例，腔隙性梗死20例;合并癥：高血壓21例，糖尿病18例，冠心病15例。對照組男29例，女21例，年齡45～82(63.24±4.23)歲；根據OCSP分型分為完全前循環梗死4例，部分前循環梗死16例，后循環梗死11例，腔隙性梗死19例；合并癥：高血壓20例，糖尿病19例，冠心病14例；2組發病至入院時間3～24(19.34±1.32)h。2組患者在性別、年齡、OCSP分型、合并癥病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經過醫院倫理委員會批準，所有患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：患者均符合《中國腦血管病防治指南》中對急性腦梗死診斷標準[4]。(2)排除標準：凝血功能障礙患者；嚴重肝腎損傷患者；對本次研究藥物過敏患者；妊娠期和哺乳期患者；近期心血管手術患者；患有精神障礙等疾病者。

1.3 治療方法 2組患者均進行常規治療：抗凝，高壓氧治療，依達拉奉保護腦組織，營養支持，調節血脂，控制顱內壓、血壓、血糖水平，腦水腫患者給予20%甘露醇脫水，抗感染、維持電解質平衡，糾正酸堿度。對照組患者另予馬來酸桂哌齊特注射液(北京四環制藥有限公司生產)240 mg加0.9%氯化鈉注射液250 ml混合靜脈滴注，1次/d。觀察組在對照組基礎上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司生產)0.2 g口服， 3次/d。2組患者均連續治療14 d。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 MCA、ACA血流水平檢測：治療前及治療14 d后，采用經顱多普勒超聲檢測大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)血流速度。

1.4.2 神經功能指標檢測：于治療前、治療后14 d清晨空腹采集患者肘靜脈血5 ml，離心分離上層血清，置-40℃環境中待測。以酶聯免疫吸附法分別檢測神經生長因子(NGF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經營養因子(BDNF)、星形膠質源性蛋白(S100-β)水平。

1.4.3 血清炎性因子檢測：上述血清以酶聯免疫吸附法分別檢測單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-10水平，采用免疫比濁法檢測CRP、TNF-α水平。

1.4.4 日常生活活動(ADL)評分、神經功能缺損(NIHSS)評分：ADL評分標準包括穿衣、吃飯、洗漱、大小便控制、上下樓梯、洗澡、用廁、轉移輪椅、平地行走。滿分100分為生活活動正常，60分以上為生活基本能自理，41～60分為日常生活需要協助，21～40分為日常生活基本不能自理，20分及以下為生活完全不能自理，不能達到項目規定標準，則評定為0分。NIHSS評分標準包括行為意識水平、凝視、面癱、視野、左右上肢運動、左右下肢運動、感覺、身體協調、語言障礙、語言表達能力。每個問題3個選項，同時分為0分、1分、2分、4分4個等級，采用累計積分法，記為0分表明神經意識水平高，得分與神經系統功能損傷程度呈正比。

1.4.5 不良反應發生情況：記錄治療過程中患者出現的腹瀉、皮疹、惡心等。

1.5 治療效果評價 顯效：患者腦梗死癥狀恢復顯著，血清TNF-α、MCP-1等指標水平明顯降低；有效：患者急性腦梗死癥狀基本緩解，引發的各種并發癥恢復效果良好；無效：患者臨床癥狀無任何緩解，相關血清因子水平上升明顯。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為96.00%，顯著高于對照組的80.00%，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后腦血流速度比較 治療前2組患者MCA、ACA血流速度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療14 d后2組MCA、ACA血流速度均升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后MCA、ACA血流速度比較

2.3 2組治療前后神經功能指標水平比較 治療前2組患者NGF、NSE、BDNF、S100-β水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療14 d后2組患者NGF、BDNF水平均升高，而NSE、S100-β水平均降低，且觀察組患者升高/減低較對照組更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后NGF、NSE、BDNF、S100-β水平比較

2.4 2組治療前后血清炎性指標水平比較 治療前2組患者TNF-α、CRP、IL-10、MCP-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療14 d后2組患者TNF-α、CRP、MCP-1水平均降低，IL-10水平升高，且觀察組降低/升高較對照組更明顯(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后TNF-α、CRP、IL-10、MCP-1水平比較

2.5 2組治療前后ADL、NIHSS評分比較 治療前2組患者ADL、NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療14 d后2組患者ADL評分升高，NIHSS評分降低，且觀察組患者升高/降低水平較對照組更明顯(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后ADL、NIHSS評分比較分)

2.6 2組不良反應比較 治療過程中觀察組患者總不良反應發生率高于對照組，但差異無統計學意義(χ2=1.515，P=0.218)，見表6。

表6 2組患者不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討 論

近年來，腦血管疾病有逐年上升的趨勢。由于腦組織發生病變引起血液成分改變，造成腦動脈粥樣硬化[5]，導致動脈管腔內膜粗糙、管腔狹窄，腦動脈壁發生病變，機體部位脫落的血栓隨著血流運輸到腦部，造成腦血管堵塞引發梗死[6-9]。

馬來酸桂哌齊特注射液是一種新型腦組織保護劑，其鈣離子的阻滯功能可擴張血管，改善微循環[10]。丁苯酞是我國自主研發的一種新藥，主要通過血腦屏障作用產生藥效，改善患者預后，從而縮小患者腦梗死面積和減輕腦水腫，改善神經功能缺損[11-12]。

患者發生腦梗死后，腦組織缺血、缺氧導致大面積細胞壞死，MCA、ACA流速下降，表明腦功能損傷嚴重[13]。本研究中丁苯酞軟膠囊聯合馬來酸桂哌齊特注射液通過改善患者MCA、ACA流速，從而緩解患者缺血、缺氧癥狀。分析原因：桂哌齊特可以增強體內紅細胞功能，通過改變紅細胞韌性，提高腦血管血流量，改善腦代謝[14-15]。急性腦梗死導致神經元損傷表現出半暗帶凋亡，體內因子NGF和BDNF水平增加，在神經元的修復、分化等方面發揮了重要作用[16-18]。NSE是反映神經細胞損傷的重要標志物，當腦組織出現缺氧性損傷時，神經細胞釋放大量NSE進入腦脊液[19-20]。S100-β也是反映腦組織損傷的化學標志物，參與細胞內外鈣離子的轉運與調節，促進神經組織的損傷修復與生長[21]。本研究結果顯示，丁苯酞軟膠囊聯合馬來酸桂哌齊特注射液通過有效改善患者NGF、BDNF、NSE、S100-β水平，提高患者神經功能。分析原因：丁苯酞軟膠囊能減少細胞中鈣濃度及花生四烯酸水平，對自由基有抑制作用，提高機體中抗氧化酶的活性，通過調節患者NGF、BDNF、NSE、S100-β水平，改善患者神經功能。ADL評分系統簡單明確，主要應用于評定患者日常生活能力，生活完全不能自理患者，無法獨立完成此日常評定[22]。本研究顯示，丁苯酞軟膠囊聯合馬來酸桂哌齊特注射液能改善患者臨床癥狀，促進患者神經功能恢復。張立攀等[23]在研究中指出，丁苯酞軟膠囊能降低急性腦梗死患者NIHSS評分，從而減輕患者神經功能損傷狀況，改善患者神經功能，本研究結果與其保持一致。

TNF-α是單核細胞分泌的促炎因子，發生急性腦梗死后，機體分泌TNF-α促進炎性細胞的活化和聚集，且會隨著炎性細胞的增加而增加[24]。CRP是由肝細胞合成的非抗體性蛋白質，當發生急性炎性反應時，CRP水平迅速升高，被稱為人體內反映炎性反應敏感指標之一[25]。MCP-1是一種重要的炎性因子，隨著炎性反應的發生其水平增加，激活單核吞噬細胞向腦部聚集引發栓塞[26]。IL-10在抑制巨噬細胞釋放炎性介質的同時，增強抗炎性因子釋放。本研究發現，丁苯酞軟膠囊聯合馬來酸桂哌齊特注射液通過降低TNF-α、CRP、MCP-1水平，升高IL-10水平，起到抑制患者炎性反應的作用，從而控制患者病情發展。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯合馬來酸桂哌齊特注射液對急性腦梗死患者治療效果顯著，能改善患者腦血流動力，通過調控NGF、NSE、BDNF水平，促進患者腦神經功能恢復，抑制炎性反應，達到治療目的。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張應魏、游麗：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；貝寧：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;張潤澤：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;王婷：進行統計學分析;梁培日：課題設計，論文撰寫