兒童顱內原發性非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤治療效果及預后影響因素分析

楊慧，劉曉麗，宋麗楠，侯棟梁

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院放療科，北京 100038；2.滄州市婦幼保健院功能科，河北 滄州 061600)

顱內原發性生殖細胞腫瘤是一種罕見腫瘤，好發于兒童和青年人，峰值年齡段為0～6歲及10～12歲，發病部位以松果體區、鞍區最為常見[1-2]，主要臨床癥狀表現為頭痛、惡心嘔吐、多飲多尿、嗜睡以及記憶力、視覺、聽覺障礙等，發病機制尚未完全明確，分析與遺傳及環境因素有關[3-4]。顱內生殖細胞腫瘤分為生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤(non-germinomatous germ cell tumors，NGGCTs)，后者包括卵黃囊瘤/內胚竇瘤、絨毛膜癌、胚胎性癌、畸胎瘤(成熟型和未成熟型)以及混合生殖細胞腫瘤，不同組織學類型預后差異較大[5-7]。本研究以85例顱內原發性非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤患兒為研究對象，對其治療效果及臨床資料進行回顧性分析，探討影響患兒預后的相關因素，以期提高該病的治療效果，改善不良預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年1月于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院放療科接受放療的85例顱內原發性非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤患兒為研究對象。入組標準：(1)經手術活檢或手術切除，病理為顱內原發性非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤；(2)年齡≤14歲；(3)均接受放化療；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)合并肝臟疾病患兒；(2)合并其他惡性腫瘤患兒；(3)原發于中樞神經系統以外的生殖細胞腫瘤患兒。85例患兒中男性46例，女性39例；年齡1～14歲，平均(6.23±4.17)歲。>6歲占52例，治療前腫瘤未轉移播散占72例，手術能全部切除NGGCTs占30例、部分切除占37例、無法切除占18例；病理類型為卵黃囊瘤占17例，絨毛膜癌占15例，未成熟畸胎瘤占9例，胚胎性癌占17例，混合性生殖細胞腫瘤占27例；病變部位位于松果體區的患兒36例，鞍區28例，松果體區并鞍區10例，松果體區并胼胝體5例，松果體區并雙側腦內4例，另有2例患者病變部位位于其他部位；化療周期為4周占29 例，6周占56例。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及其家屬自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 85例患兒中30例行全部切除手術，37例行部分切除手術，18例患兒無法切除，無法切除患兒行手術活檢以明確病理，術后采用直線加速器6 MV X線對患者進行放療，每周5次，其中55例患兒行全腦全脊髓+腫瘤局部放療，30例患兒行全腦+腫瘤局部放療，其中全腦放療的放療劑量為30.6～36 Gy，全腦全脊髓放療的放療劑量為23.4～36.0 Gy，腫瘤局部放療總劑量54～57.6 Gy。85例患兒放療后均接受化療，均采用EP方案，即1～3 d順鉑(德州德藥制藥有限公司)25 mg/m2，1～5 d依托泊苷(福建南少林藥業有限公司)100 mg/m2，以21 d為1個療程，根據患兒病理類型以及化療的耐受程度，進行4～6個療程的化療。

1.2.2 療效評估 放化療結束后，根據WHO實體瘤療效評價標準進行評效[7]。完全緩解：經影像學診斷腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%及以上；病變穩定：腫瘤兩徑乘積縮少不超過50%，增大不超過25%；疾病進展：腫瘤兩徑乘積增大超過25%。

1.2.3 預后及影響因素分析 對85例患兒進行為期2年的隨訪(截至2020年1月)，根據患兒預后情況將其分為預后良好組(n=76)、預后不良組(n=9)，其中預后不良組包括2年內疾病復發、死亡患者，統計并比較兩組患者年齡、性別、腫瘤病理學類型、病變部位、放療范圍、治療前腫瘤轉移播散情況、手術方式、化療周期數。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0統計分析軟件處理。計數資料以百分率[n(%)]表示，比較采用χ2分析或Fisher’s精確檢驗，對存在差異的指標進一步進行Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 85例患兒治療效果及并發癥情況

放化療后療效評估結果顯示完全緩解、部分緩解、穩定以及疾病進展的患者分別占32.94%(28例)、48.24%(41例)、11.76%(10例)和7.06%(6例)。并發癥發生情況：24例(28.24%)患兒出現不同程度垂體前葉功能低下，主要表現為生長激素、皮質醇、性激素低于正常水平，1例患兒術后出現中樞神經系統感染，2例應激性潰瘍， 5例患兒出血視力下降。

2.2 預后良好組與預后不良組患兒臨床資料比較

兩組患兒性別、手術方式、病變部位差異均無統計學意義(P>0.05)；預后不良組中年齡≤6歲、全腦+局部放療、治療前腫瘤轉移播散、接受4周期化療患兒所占比例均高于預后良好組，差異具有統計學意義(P<0.05)；預后不良組患兒卵黃囊瘤、絨毛膜癌所占比例高于預后良好組，兩組間腫瘤病理學類型差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 顱內原發性非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤治療效果影響因素的Logistic分析

Logistic回歸分析顯示，年齡、放療范圍、治療前腫瘤轉移播散、腫瘤病理學類型以及化療周期數是治療效果的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表1 不同預后組患兒臨床資料比較[n(%)]

續表1

表2 顱內原發性非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤治療效果影響因素的Logistic分析

3 討論

本研究發現NGGCTs病變部位為松果體區和鞍區的患兒最多，分別為36例(42.35%)和28例(32.94%)，連欣等[8]報道，顱內原發性NGGCTs常見部位是松果體區、鞍區，與本研究結果一致。治療后，85例患者療效評估為完全緩解、部分緩解、穩定以及疾病進展的患者依次占比32.94%、48.24%、11.76%、7.06%，即有92.94%的患者從治療中獲益，再次證實了放療對于顱內原發性NGGCTs具有較好的治療效果。張樂嘉等[7]指出顱內生殖細胞腫瘤患者放療后1年內無復發生存率為93%，國際兒童腫瘤協會[9]對接受放療后的顱內原發性NGGCTs患者進行1～2年的隨訪發現，其存活率為91.89%，均于本研究結果基本一致。

本研究Logistic 回歸分析顯示年齡、放療范圍、治療前腫瘤轉移播散、腫瘤病理學類型以及化療周期數是顱內原發性NGGCTs患兒放療效果的獨立影響因素(P<0.05)。分析原因可能：(1)年齡方面，本研究發現6歲以上患兒占僅60%，可能與 6歲以上患兒配合度及耐受性較好有關.；(2)放療范圍方面，全腦全脊髓+腫瘤局部放療效果更優；(3)腫瘤病理學類型方面，相較于其他幾種類型，卵黃囊瘤和絨毛膜癌患兒預后較差。董曉書等[10]發現，腫瘤病理學類型與患兒總體生存期及無進展生存期相關。有研究[11-12]指出放化療聯合有利于降低放療劑量、所見放療照射體積在保證治療效果的同時降低對患者垂體內分泌功能的影響。Fu等[12]也指出雖然放療、放化療聯合均可有效治療顱內生殖細胞瘤，但放化療聯合患者具有更高的總生存率及3年無病生存率。本研究中全部患兒均采用放化療結合治療，且進一步比較發現，化療6周期的患兒預后優于化療4周期者。本研究存在不足之處，由于樣本量原因長期隨訪相對困難，本研究僅進行為期2年的隨訪，放療用于治療顱內生殖細胞瘤的長期療效及預后相關影響因素仍需進一步探討。

綜上所述，放化療是治療原發性顱內NGGCTs的有效方式，預后不良與年齡、放療范圍、治療前腫瘤轉移情況、腫瘤病理學類型及化療周期數相關。