3例無明顯臨床癥狀的妊娠期急性脂肪肝病案分析

王飛飛，王濤，魏素梅，譚世橋，羅利

(1.電子科技大學醫學院附屬醫院·成都市婦女兒童中心醫院婦產科；2.四川大學華西第二醫院婦產科；3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是孕晚期罕見的妊娠合并癥，發病率約為1/7 000～1/16 000[1]，初產婦、多胎妊娠、男性胎兒、高齡等是該疾病的高危因素。該病臨床癥狀不典型，且起病急，進展快，嚴重危及母兒生命。文獻[2]報道，該病母體病死率12.5%～18%，胎兒病死率7%～66%。近年來，由于臨床醫生對于該疾病的了解不斷深入，診斷治療及時，母兒死亡率明顯下降。現在普遍認同，從AFLP發病到確診的時間間隔在1周內，母兒可獲得良好結局[3]。因此，如何做到早期診斷仍然是該疾病研究的重點。本研究旨在通過分析無明顯臨床癥狀的妊娠期急性脂肪肝患者的臨床特點及實驗室檢查結果的變化特點，以期為AFLP的早期臨床診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年10月至2019年2月成都市婦女兒童中心醫院收治的3例妊娠期急性脂肪肝患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集無明顯臨床癥狀AFLP患者的一般資料，包括年齡、孕周、孕次、產次、民族、是否合并高血壓、分娩方式、術中出血量、新生兒性別、Apgar評分、羊水形狀、是否存在低蛋白血癥和腹水；檢驗結果，包括谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽汁酸(TBA)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、白蛋白、血糖、肌酐、尿酸、白細胞(WBC)、血小板(PLT)、血紅蛋白(HB)、凝血酶原時間(PT)、活化的部分凝血酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)等；預后結局。

1.2.2 診斷標準[4](1)臨床癥狀：包括惡心、嘔吐、厭食、厭油膩、上腹部不適、進行性黃疸等；(2)實驗室檢查：轉氨酶輕度到中度升高，堿性磷酸酶及膽紅素明顯升高；低血糖、高血氨，可伴有腎功能異常；凝血時間延長，纖維蛋白原降低；白細胞顯著升高，血小板減少；(3)影像學檢查：超聲科發現彌漫性肝肝實質回聲增強，CT顯示肝密度降低，脂肪變性；(4)肝穿刺活檢：表現為彌漫性肝細胞小泡樣脂肪變性，炎癥及壞死不明顯。

2 結果

2.1 患者一般情況比較

3例患者平均年齡29歲；2例為初產婦，1例為經產婦；2例為漢族，1例為藏族；孕周分別為38+5周、36+3周、38+3周，且均為單胎妊娠；1例有皮膚瘙癢，2例無明顯臨床表現，2例合并子癇前期。3例均行剖宮產終止妊娠，新生兒男胎/女胎為1：2，新生兒輕度窒息1例。3例患者術后均出現低蛋白血癥及胸腹腔積液，1例合并產后出血。見表1。

表1 患者一般情況比較

2.2 入院時檢驗結果

3例患者入院時均出現ALT、AST升高，ALT為正常值的5～6倍，AST為正常值的3～7倍；膽紅素升高，以TBIL及DBIL升高為主； TBA升高；血糖降低。PT、APTT延長， FIB降低。WBC未出現異常增高表現，PLT正常。

2.3 術后檢驗結果的變化

3例患者術前WBC均在13×109/L以下，術后均出現WBC升高，術后第1天WBC計數在20×109/L以上，經過抗感染等治療后，隨病情穩定，WBC趨于正常。3例患者經過保肝、退黃、輸入血漿、纖維蛋白原糾正凝血功能障礙等綜合治療后，肝酶、膽紅素、TBA、凝血功能逐漸正常。術后持續監測檢驗結果的變化，3例患者凝血功能及肝功能完全恢復正常分別在術后第6天、第15天、第47天。

2.4 妊娠結局

3例患者均行剖宮產術終止妊娠，新生兒術中Apgar評分分別為10～10～10分、9～10～10分、7～10～10分。術后3例患者均轉入重癥監護室(ICU)進行綜合治療，分別在術后第6天、第15天和第10天出院，母兒結局良好。

3 討論

AFLP起病急、進展快，短時間內迅速發展為肝、腎、腦等多臟器衰竭而導致母兒死亡，以肝細胞脂肪浸潤、肝功能衰竭、凝血功能障礙、肝性腦病為特征，其發病機制尚不明確，可能與線粒體脂肪酸-β氧化缺陷造成肝脂肪細胞凋亡有有關[5-6]，多胎妊娠、初產婦、男胎、子癇前期是其危險因素[7-8]。在本研究中，3例均為單胎，男胎/女胎比例為1∶2，2例為初產婦，1例為經產婦，2例合并子癇前期。有研究[9]表明，脂肪酸氧化缺陷與重度子癇前期及HELLP綜合征有關。因此，妊娠期急性脂肪肝與子癇前期可共存，這也為臨床診斷增加難度。

AFLP臨床表現復雜多樣，且缺少特異性，惡心、嘔吐、腹部不適常被認為AFLP常見的臨床癥狀，病情持續加重，可累及多臟器，出現肝腎衰竭、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內凝血及中樞神經系統病變等并發癥，最終導致母兒死亡[10]。在本研究中，3例患者均未出現明顯惡心、嘔吐、上腹部不適、食欲不振等臨床癥狀，1例表現為皮膚瘙癢，2例因出現不規律腹痛、見紅就診。在AFLP的早期，部分患者可能無癥狀或者臨床癥狀比較輕微。因此，實驗室檢查結果對于AFLP的診斷尤為重要。

AFLP的診斷標準國際上公認的是Swansea標準[11]，符合以下6項或以上，即可診斷為AFLP：嘔吐；腹痛；煩渴或多尿癥；肝性腦病；膽紅素升高(>14 μmol/ L)；低血糖(<4 mmol/ L)；尿酸水平升高(>340 μmol/L)；白細胞水平升高(>11×109/L)；腹水或超聲示有“明亮肝”；轉氨酶水平升高(>42 U/L)；血氨水平升高(>47 μmol/ L)；腎功能損害(肌酐>150 μmol/ L)；凝血功能障礙(PT>14 s,或APTT>34 s)；肝臟活檢示微泡狀脂肪變性；排除病毒性肝炎、肝毒性、膽道疾病及妊娠期肝內膽汁淤積癥。該診斷標準對于AFLP重癥患者有較高的敏感度和特異度，具有較大的應用前景，但符合該診斷的大部分病人已進展到嚴重階段，對于無明顯癥狀的早期AFLP的診斷標準仍需進一步探索。肝組織穿刺活檢是AFLP診斷的金標準，但因活檢花費時間長，具有損傷性，且患者多合并凝血功能障礙，臨床應用并不廣泛。本研究中，3例入院查凝血功能出現PT、APTT延長，FIB輕度下降，ALT、AST、TBA均高于正常，容易誤診為妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)，尤其是在四川、重慶等ICP高發地區，對這兩種疾病的鑒別尤為重要。兩者的鑒別要點是：一般ICP不會造成凝血功能異常，且血糖基本正常。在AFLP患者中，血糖下降可能系病情加速進展，導致肝功能急劇下降，甚至出現肝功能衰竭的結果[12]。3例患者術前白細胞并未出現異常升高，術后出現白細胞異常升高，均大于20×109/L，AFLP終止妊娠后可能出現爆發性白細胞升高，具體原因缺乏文獻報道，對于該現象的解釋仍需進一步研究。HELLP綜合征(溶血、肝酶升高、血小板減少)的實驗室指標與AFLP具有相似性而容易被誤診，兩者的鑒別重點在于：只有AFLP才會出現低血糖，HELLP綜合征往往伴有血小板減少，且出現肝性腦病的可能性較小。AFLP部分病例可同時伴有子癇前期，更增加了兩者鑒別的困難，但此兩種疾病均為妊娠期晚期威脅母兒生命的嚴重合并癥，此時鑒別診斷可不放在首位，診治原則均為及時終止妊娠。AFLP早期患者，可以無癥狀或者癥狀比較輕微，但實驗室檢查結果可能已出現肝酶、膽紅素、總膽汁酸升高，血糖降低，凝血功能APTT、PT延長，纖維蛋白原下降。因此，在該疾病早期，尤其是對于無癥狀AFLP患者，通過對于早期檢驗結果的分析，可做到早期診斷。

目前尚無AFLP產前好轉的病例報道，一經確診或高度懷疑，需及時終止妊娠改善母兒結局[13-14]。若短時間內無法經陰道順產，可考慮積極剖宮產終止妊娠，延遲終止妊娠可能導致疾病迅速發展，進而導致病情惡化。在積極終止妊娠的同時，因凝血功能異常早期即可出現，對于術前、術中、術后凝血功能糾正至關重要。對癥治療主要包括糾正凝血功能障礙、預防感染、保護肝腎功能等。另外，對于重癥患者，血漿置換、血液灌流、人工肝技術可有效改善患者預后。對于早期患者，終止妊娠和內科治療就能緩解病情。本研究中，3例病例均通過剖宮產終止妊娠，無母兒死亡病例，結局良好。患者術后經過積極治療后，實驗室指標趨于正常，3例患者凝血功能及肝功能完全恢復正常分別在術后第6天、第15天、第47天，恢復時間的長短于術前實驗室指標的異常程度呈正相關。

綜上，妊娠期急性脂肪肝缺乏特異性臨床表現，在疾病早期，發現并識別實驗室檢查結果的改變對于該疾病的早期診斷至關重要。此外，對于肝酶、膽紅素及總膽汁酸升高的患者，即使無明顯臨床表現，若同時伴有凝血功能異常、低血糖者，應考慮為妊娠期急性脂肪肝，及早終止妊娠，多學科合作治療，可獲得良好的母兒結局。