腦苷肌肽注射液聯合亞低溫治療新生兒缺血缺氧性腦病的療效研究

楊婭麗，任文娟，陳華，趙會娟，吉唯奇

(1.張家口市婦幼保健院新生兒科；2.陸軍第八十一集團軍醫院兒科，河北 張家口 075000)

新生兒缺血缺氧性腦病為圍生期缺氧窒息所導致的腦損傷，屬神經系統常見疾病，發病原因很大程度上與嚴重的低氧血癥有關，主要表現為腦水腫、腦組織壞死，最終使腦組織發生不可逆損傷，進而導致患兒出現昏迷、驚厥等反應[1]。調查[2]顯示，新生兒缺血缺氧性腦病的發病率為約為5%，若治療不及時可影響患兒智力，出現腦癱等神經系統后遺癥，嚴重影響患兒生活質量，給家庭及社會均帶來沉重負擔。腦苷肌肽注射液屬肌內注射藥物，可改善腦血液、腦代謝等，但單一用藥效果不明顯，且易導致患兒出現體溫升高、頭暈、煩躁等不良反應[3]。因此，探討不同治療方法以提高臨床治療新生兒缺血缺氧性腦病效果，對改善患兒預后至關重要。亞低溫治療是目前唯一被證明對新生兒缺血缺氧性腦病有確切效果的方法，一般認為，在新生兒出生后6 h內治療效果最佳[4]。本研究采用腦苷肌肽注射液聯合亞低溫治療新生兒缺血缺氧性腦病，借以觀察其療效及對新生兒血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、低氧誘導因子-1α(HIF-1α)、人脂氧素A4(LXA4)、內皮素-1(ET-1)水平的影響，并與單用腦苷肌肽注射液治療進行對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年9月張家口市婦幼保健院就診的70例新生兒缺血缺氧性腦病患兒為研究對象。按照治療方式不同分觀察組和治療組，每組各35例。觀察組中,男性19例，女16性例；胎齡37～40周，平均(38.40±0.40)周；體質量2.51～3.72 kg，平均(3.10±0.22)kg。對照組中，男性20例，女性15例；胎齡37～40周，平均(38.37±0.39)周；體質量2.49～3.73kg，平均(3.09±0.23)kg。納入標準：(1)所有患兒均符合《新生兒缺血缺氧性腦病》[5]診斷標準；(2)患兒孕周37～40周，且出生體>2 500 g；(3)患兒入院時伴有青紫、蒼白、呼吸循環衰竭等現象；(4)患兒家屬知曉后簽署知情同意書。排除標準：(1)遺傳性糖脂代謝異?；純?；(2)合并先天性心肺疾病患兒；(3)對本研究藥物存在過敏史者；(4)合并嚴重肝、腎、心功能障礙者；(5)先天畸形、先天代謝異常、先天性病毒、細菌感染患兒；(6)合并顱內出血或其他顱腦損傷患兒；(7)合并嚴重心力衰竭、肺動脈高壓或嚴重貧血患兒。本研究經倫理委員會批準同意，且患兒一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)對照組采用腦苷肌肽注射液治療：腦苷肌肽注射液(吉林四環制藥有限公司)2 mL與含有5%葡萄糖注射液50 mL充分稀釋后靜脈滴注，1次/d，連續治療2周。(2)觀察組采用腦苷肌肽注射液+亞低溫治療：患兒于出生后6 h內放置于遠紅外輻射臺上，亞低溫治療儀(長春市安泰電子產品有限責任公司，型號：ZLJ-2000)對頭部行降溫處理，并依據鼻咽部溫度由計算機調整帽水溫。將冰水帽包裹于患兒頭部，鼻咽部探頭插入鼻咽部測量鼻咽部溫度，皮膚溫度探頭放置腹部測量皮膚溫度，同時用體溫計檢測肛門溫度，皮膚溫度維持于33.5～34.0 ℃，肛溫維持于34.5～35.0 ℃。維持72 h后停止亞低溫治療，待患兒自然復溫，6 h后患兒的體溫若仍舊<36 ℃則給予遠紅外輻射復溫。腦苷肌肽注射液治療方法同上對照組。兩組患兒治療期間常規維持正常通氣、全身良好血液灌注、內環境穩定及常規對癥治療，并密切檢測患兒生命體征。

1.2.2 觀察指標 (1)治療效果及癥狀(肌張力、意識、反射、驚厥)緩解時間。療效評定標準[6]：治療2周后肌張力恢復至正常且呼吸平穩為顯效，治療2周后癥狀改善且生命體征恢復為有效，治療2周后癥狀無明顯改善且病情加重為無效。(2)治療前后神經元特異性烯醇化酶(NSE)、新生兒神經行為(BNBA)評分變化。NSE檢測方法：于治療前、治療2周后采集患兒外周靜脈血2 mL送檢，3 000 rpm離心，取上清液放入EP管，冷藏待測，采用電化學免疫測定法測定血清NSE水平，操作步驟按說明書進行。NBNA評分：包含行為能力、被動肌張力、主動肌張力、一般狀態、原始反射等條目，分值越高神經行為越佳。(3)治療前后低氧誘導因子-1α(HIF-1α)、人脂氧素A4(LXA4)、內皮素-1(ET-1)水平檢測：采用酶聯免疫吸附法檢測患兒血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平，試劑盒購自于上海生物科技有限公司，步驟按說明書進行。(4)不良反應包括肺出血、感染、消化道出血。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患兒治療效果比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患兒臨床癥狀恢復時間比較

觀察組患兒肌張力、意識、反射恢復及驚厥停止時間短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀恢復時間比較

2.3 兩組患兒治療前后NSE水平及NBNA評分比較

治療前，兩組患兒NSE水平及NBNA評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患兒NSE水平降低，且觀察組低于對照組；NBNA評分升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后NSE水平及NBNA評分比較

2.4 兩組患兒治療前后血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平比較

與治療前比較，兩組患兒血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒治療前后血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平比較

2.5 兩組患兒不良反應率比較

觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患兒不良反應比較[n(%)]

3 討論

新生兒缺血缺氧性腦病是圍產期新生兒常見疾病，也是導致新生兒死亡、致殘及影響新生兒生長發育的首要原因[7]。目前，關于其發病機制尚未完全明確，有研究者[8]認為可能與細胞調節失衡、腦血管功能下降有關，治療手段主要以對癥治療、腦細胞代謝再激活劑等藥物為主，缺乏完整統一的治療方案。

腦苷肌肽注射液主要成分為多肽、神經節苷脂，可誘導神經元分化，減少神經細胞凋亡，對腦細胞發揮保護作用。但大量研究[9-10]表明，僅僅采用腦苷肌肽注射液治療難以達到理想治療效果。因此有研究者提出，聯合治療方案有助于控制新生兒缺血缺氧性腦病癥狀，促進患兒疾病轉歸。亞低溫治療新生兒缺血缺氧性腦病可發揮明顯的神經保護作用，已有研究[11]證實，亞低溫治療可有效降低新生兒缺血缺氧性腦病患兒病死率，降低致殘率，減輕社會及家庭負擔。資料[12]表明，亞低溫治療主要是通過降低患兒頭部溫度發揮治療的作用，已經被認為是目前中國足月新生兒缺血缺氧性腦病循證治療指南中唯一推薦神經保護治療方法。通過降低氧耗，腦細胞能量代謝，發揮抑制興奮性毒素和氧自由基釋放的作用，減輕腦細胞結構破壞，發揮保護神經的作用，利于患兒腦組織恢復[13]。本研究將腦苷肌肽注射液與亞低溫聯合用于治療新生兒缺血缺氧性腦病，結果表明，總有效率明顯高于單用腦苷肌肽注射液治療(P<0.05)，且聯合治療患兒癥狀緩解時間短于單用腦苷肌肽注射液治療患兒，表明聯合治療可有效改善患兒臨床癥狀，提高臨床治療新生兒缺血缺氧性腦病臨床效果。

NSE主要分布于神經內分泌細胞、大腦神經元中的酶類物質，當腦組織受到損傷時，其表達水平快速升高，并釋放到細胞外，滲入到腦脊液、血液循環，可準確反應患兒病情變化[14]。BNBA評分是評價腦功能恢復的主要指標。本研究結果證實，聯合治療后患兒的BNBA評分、NSE表達水平均得到改善，且效果優于單用腦苷肌肽注射液治療(P<0.05)，提示聯合治療能夠減輕腦缺氧損傷后的神經元凋亡及NSE表達水平，對腦部功能恢復發揮促進作用，減少后遺癥，改善預后。

HIF-α具有轉錄活性的蛋白的作用，當受到缺氧信號時，會與缺氧誘導因子形成復合物，發揮啟動靶點基因轉錄[15]。ET-1有血管內皮細胞分泌而來，可刺激血管收縮、血管壁增生，誘導細胞內鈣超載，加速病情發展[16]。LXA4可通過刺激據悉細胞吞噬凋亡中性粒細胞，快速清除中性粒細胞，促進炎癥消退，發揮保護神經功能的作用。上述三項指標在新生兒缺血缺氧性腦病中的表達水平，可反映患兒病情變化[17]。本研究對比分析了兩種治療方法對血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平的影響，結果顯示，治療后患兒血清HIF-1α、LXA4、ET-1表達水平降低，且聯合治療患兒低于單用治療患兒(P<0.05)，分析原因可能為亞低溫治療可促進脂質代謝、氧化分解，從而防止或預防出現心肌損傷，由此抑制血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平。本研究結果還顯示，聯合治療后患兒不良反應發生率低于單用腦苷肌肽注射液治療(P<0.05)，提示聯合治療可減少不良反應。然而本研究所選取的樣本量較少，臨床應擴大樣本量進步一進行研究。

綜上所述，腦苷肌肽注射液聯合亞低溫治療新生兒缺血缺氧性腦病可有效緩解患兒臨床癥狀，促進患兒神經功能恢復，抑制血清NSE、HIF-1α、LXA4、ET-1水平，且療效由于單用腦甘肽注射治療，安全性高，可在臨床推廣使用。