重組人促血小板生成素與丙種球蛋白聯合糖皮質激素治療重癥ITP的療效比較

林曉靜，鄒興立，趙小蓉，魏錦

(川北醫學院附屬醫院血液科，四川 南充 637000)

原發性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是臨床常見的出血性疾病之一，約占出血性疾病的1/3[1]，是一種由細胞免疫及體液免疫介導的血小板過度破壞和血小板生成不足的自身免疫性疾病[2]。糖皮質激素及靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)為一線治療方案[3-4]。對于需要緊急處理的ITP，除了選用隨機供者的血小板輸注、靜脈輸注大劑量丙種球蛋白和(或)糖皮質激素，《成人ITP診治中國專家共識2016版》中加入了促血小板生成藥物，主要是因為促血小板生成藥物起效快(1～2周)，療效確切[5]。國內現有促血小板生成藥物主要為重組人促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)和艾曲波帕，其中rhTPO為我國原研藥物。丙種球蛋白及rhTPO均起效快、療效佳，但兩者在安全性及有效性上有無差別，目前相關系統研究少見。本研究以初治的重癥ITP患者為研究對象，比較rhTPO聯合糖皮質激素與IVIG聯合糖皮質激素的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在川北醫學院附屬醫院收治的初治重癥ITP患者66例為研究對象，根據診療方式分為觀察組(n=32)和對照組(n=34)。采用ITP出血評分量表[4-5]對所有患者在治療前進行出血評分，并收集一般臨床資料。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)符合《成人ITP診治中國專家共識2016版》中重癥ITP的診斷標準；(3)無激素、rhTPO及IVIG應用禁忌，并愿意接受上述藥物治療；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)妊娠或哺乳者；(2)血栓病史者；(3)嚴重的心肺功能不全者；(4)重度或難以控制的感染者；(5)病毒感染者，如HIV、乙肝或丙肝病毒感染；(5)精神病史者。

表1 兩組患者一般基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組采用 rhTPO聯合糖皮質激素治療，具體方案為：rhTPO(沈陽三生制藥有限公司)，15 000 IU/d，皮下注射，療程14 d，若用藥不足14 d，血小板計數(platelet count，PLT)≥100×109/L，則停用rhTPO。對照組采用IVIG聯合糖皮質激素治療，具體方案為：IVIG(遠大蜀陽有限公司生產)，400 mg·kg-1·d-1，療程3～5 d。糖皮質激素按照潑尼松1 mg·kg-1·d-1換算成同等劑量的甲潑尼龍靜脈或口服(Pfizer Manufacturing Belgium NV生產)給藥，所有患者甲潑尼龍使用4周后開始減量。

1.2.2 觀察指標 (1)血小板計數：治療前、治療后第3、6、9、12、15、22、30天的血小板水平，治療有效的患者繼續觀察每半個月的血小板水平。(2)療效：完全反應(complete response，CR)為治療后PLT≥100×109/L且無出血；有效(response，R)為治療后 PLT≥30 ×109/L且至少比基礎PLT增加2倍，無出血；無效(no response，NR)為治療后PLT<30 ×109/L或PLT增加不到基礎值的2倍或有出血。在定義CR或R時，應至少檢測兩次，期間至少間隔7 d。總有效(overall response，OR)率=CR率+R率。(3)出血控制時間。(4)起效時間：血小板≥30×109/L的時間。(5)療效維持時間：觀察至少6個月，除糖皮質激素外，不需要加用額外藥物治療的ITP患者維持有效的時間。(6)治療期間的不良反應。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療后血小板計數的變化比較

隨著時間的改變，治療后兩組之間血小板計數的變化明顯不同(P=0.001)。進一步分析發現，治療后第3、6、9天對照組中位血小板計數高于觀察組，而在治療后第15天，觀察組中位血小板計數高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，對照組較觀察組血小板上升快，血小板計數第9天達高峰，而觀察組血小板計數第15天達高峰。見表2。

2.2 兩組患者治療療效比較

治療第15天，兩組患者CR率及OR率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療第30 天，兩組患者CR率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但觀察組的OR率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療后血小板計數的變化比較(×109/L)

表3 兩組患者治療療效比較[n(%)]

2.3 兩組患者起效時間及療效維持時間的比較

觀察組起效時間長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，但療效維持時間及出血控制時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者起效時間及療效維持時間的比較[n(%)]

2.4 兩組患者不良反應比較

治療期間，觀察組不良發應發生率為53.13%，其中水腫3例，血糖升高 2 例，血壓升高 4例，感染共3例，嚴重肺部感染1例。對照組不良反應發生率為58.82%，其中水腫5例，血糖升高3例，血壓升高3例，感染2例。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應比較[n(%)]

3 討論

重癥ITP患者由于血小板極低，同時合并多部位出血，甚至出現重要臟器出血而危及生命，需要緊急提升血小板以控制出血，指南推薦糖皮質激素聯合IVIG進行初始治療[3-5]。此外，由于促血小板生成藥物起效快，目前也被納入ITP患者的緊急治療方案中[4-5]。而rhTPO是一種全長糖基化促血小板生成素，分子量為90 000道爾頓[6]。IVIG及rhTPO均可用于需要緊急治療的ITP患者中，兩者分別聯合激素治療重癥ITP在有效性及安全性上有無差別，目前尚缺乏系統性研究。

研究[7-8]證實IVIG可以快速提升血小板，其起效時間1～3 d，血小板達高峰時間為7～10 d，有效率75%，但持續時間較短，一般2～3周后血小板計數恢復治療前水平。在激素抵抗或復發的ITP患者中，rhTPO也可以使血小板快速上升，起效時間7～8 d，血小板計數在第12～16天到高峰，并且總反應率達60.3%[9]，甚至在對激素或IVIG無效的妊娠ITP患者中其有效率達到74.2%[7]。本研究發現，rhTPO聯合激素組中位起效時間為6 d，在治療后第15天中位血小板計數達高峰，而IVIG聯合激素組中位起效時間為3 d，在治療后第9天中位血小板計數達高峰，上述結果證實，IVIG聯合激素組較rhTPO聯合激素組起效快，能更早更快地提升ITP患者血小板水平，與之前的研究基本一致[7-9]。另外，本研究還發現，與IVIG聯合激素組相比，rhTPO聯合激素組雖然起效慢，但兩組出血控制時間并無差異，提示rhTPO聯合激素組并沒有增加出血風險，具體原因目前尚不明確。是由于激素的作用，還是與rhTPO有關，有待證實。

基于相關報道[7-9]均在治療第8～15天評估IVIG療效，治療第14天評估rhTPO療效，故本研究首先在治療第15天評估療效。結果提示， IVIG聯合激素組OR為91.18%，而rhTPO聯合激素組為90.63%，差異無統計學意義，提示兩組在短期療效上一致，但兩組OR均高于之前的報道[7-9]，與聯合使用激素及入組的均為初治患者有關。在治療第30天IVIG聯合激素組OR為64.71%，而rhTPO聯合激素組OR為87.50%，但兩者在長期療效維持時間上無差異。上述結果顯示，在治療第30天， rhTPO聯合激素組的OR高于IVIG聯合激素組，提示rhTPO的療效維持時間長于IVIG，可能與兩者的作用機制有關。IVIG主要是通過封閉脾臟中的巨噬細胞Fc受體，從而阻斷自身抗體包被的血小板的吞噬作用。此外，還有其他的免疫調節活性，如抑制抗體生成和結合，抑制炎癥細胞因子和抑制補體激活[10]。而rhTPO通過與TPO受體c-MPL結合，刺激巨核細胞的增殖和分化，從而導致血小板生成增加[11-12]。同時，研究證實，ITP 患者經過 rhTPO 治療后，CD4+/CD8+比值升高，血清 IL-4、IL-5、IL-10、CTLA-4、TGF-β1 較前升高，CD4+CD25+調節T細胞水平較前升高，血清 IL-2、IFN-γ、TNF-α 較前下降，提示 rhTPO 能改善T淋巴細胞免疫功能，調控免疫負性調節因子，促進免疫功能恢復，減少血小板破壞，提高臨床治療效果[13-15]。結合本研究結果證實，rhTPO的療效維持時間長，進一步支持rhTPO具有恢復免疫耐受的作用。安全性分析結果提示，rhTPO聯合激素組與IVIG聯合激素組無顯著性差異，均未出現危及生命的不良反應，這與先前的報道一致[7,9,16]。

綜上，在治療第30天，與IVIG聯合激素比，rhTPO聯合激素可提高初治重癥ITP患者的總有效率，雖起效時間相對較慢，但并不增加出血風險，且兩組患者在長期療效維持上均無明顯差別，這為初治重癥ITP患者選擇治療方案提供依據。當然，由于病例分散，很難在短時間內收集到大量初治重癥ITP的病例，所以本課題為小樣本實驗，也是本實驗的不足之處，需要進一步擴大標本量進行驗證。