肝性腦病風險預測模型建立與驗證的系統評價

劉思琴，劉姍姍，王可，王小梅

(重慶醫科大學附屬第二醫院 肝膽外科，重慶 400010)

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化患者的常見并發癥，發生率為30%～45%[1]，是影響患者預后的獨立危險因素，但目前尚無確切證據證明藥物能有效預防或改善HE患者的臨床結局[2]。因此，早期識別HE發生的高危人群并進行預見性干預十分重要。HE風險預測模型是基于個人的危險或保護因素建立統計模型，預測未來一定時間內發生HE的概率[3]，可早期識別HE的高風險人群，指導醫護人員盡早采取干預措施減少HE的發生。迄今為止，國內外已有多位學者[4-6]構建了肝硬化患者的HE風險預測模型，然而，目前尚未見HE風險預測模型構建與驗證情況進行數據整合與系統評價的研究。本文旨在全面檢索HE風險預測模型的研究，從模型的基本特征、建模方法、納入因子及預測效果、驗證情況等進行匯總和比較，系統評價不同模型的特征和性能，為臨床醫護人員選擇合適的預測模型提供參考，以更好地預防HE的發生。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“肝硬化、肝纖維化、肝硬變、肝性腦病、肝昏迷、預測模型、預測因子、危險因素、危險分層、風險”為中文關鍵詞，以“liver cirrhosis/hepatic cirrhosis/hepatic encephalopathy/liver encephalopathy/hepatic encephalopathies/hepatic coma/ prediction model/prognostic model/ risk stratification model/model/ risk factor/ predictor/chance/risk”為英文關鍵詞，計算機分別檢索中國知網、萬方醫學網、維普和PubMed、 Embase、 Cochrane數據庫發表的HE風險預測模型的相關文獻。檢索年限為建庫至2020年5月，檢索語種僅限中、英文。采用主題詞和自由詞相結合的方法進行計算機檢索，同時手工檢索已發表和通過引文追溯得到的文獻作為補充。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：(1)研究對象為肝硬化患者；(2)研究內容為HE預測模型的構建和(或)驗證研究；(3)公布了模型構建或驗證的方法過程且模型效果評價信息完整的研究；(4)隊列研究及病例對照研究。排除標準 ：(1)只分析了危險因素，未建立風險預測模型的研究；(2)未描述模型建立過程或方法；(3)會議論文、學位論文；(4)數據不全無法提取有效信息而未能獲取原文；(5)相同內容重復發表的研究；(6)綜述、社評、動物實驗。

1.3 數據提取方法 由2名經過循證方法培訓的研究者對納入文獻獨立進行數據提取，資料提取后采用交叉核對，遇分歧時請第3名研究者協助判斷。首先根據納入和排除標準閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，閱讀并分析全文確定是否最終納入。確定納入文獻后，兩名研究者通過獨立閱讀全文提取數據，內容包括作者及發表年份、國家或地區、研究設計類型、建模方法及樣本量、驗模方法及樣本量、HE發生率(驗模、建模)、受試者工作特征曲線下面積(the area under receiver operating characteristic curve，AUC)、預測因子個數及名稱。

1.4 文獻方法學質量評價 按照臨床預測模型的偏倚風險評估工具CHARMS清單[7]對納入文獻的方法學和質量評價。CHARMS清單從數據來源、參與者、預測結局、篩選因子、樣本量、缺失數據、模型建立、模型性能、模型評價、結果、解釋和討論11個方面對模型的方法學和質量進行評價。使用NoteExpress軟件對文獻資料進行管理，納入文獻的方法學質量評價由2名研究者獨立完成，意見遇分歧時，由第3名研究者仲裁決定。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本研究檢索文獻共5701篇(中文757篇、英文4944篇)，剔除重復文獻后剩余5511篇，初步閱讀文題和摘要，排除不符合納入標準的文獻后獲得105篇，閱讀并分析全文后，排除文獻94篇，其中研究對象不符20篇，未建立模型或未將HE作為結局指標的研究63篇，無法獲取全文2篇，相同內容重復發表9篇，最終納入11項研究[4-6,8-15]。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的11篇文獻發表于2001-2019年,其中6個前瞻性研究，5個回顧性研究，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價 本研究納入的研究偏倚風險低，方法學和質量評價整體較好，評價結果見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.4 納入研究的預測因子 本研究納入的11個模型中，預測因子最多有7個[14]，最少2個[10]，見表3。進一步將所有模型中的預測因子分為誘發因素、易感因素和保護因素三大類。本研究中最常見的誘發因素為HE病史；肝功能下降是最常見的易感因素，其次為輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)，白蛋白是最常見的保護因素。

表3 納入研究的建模方法和預測因子

3 討論

3.1 預測模型的整體性能較好 模型的性能與預測效能、建模方法及研究設計密切相關。本研究中有7個模型[4-6,8-10,12]在建立后進行了內部或外部驗證,研究設計較為完整和嚴謹，模型的預測效能常用AUC值表示，取值越接近l，其預測效能越好，有9個模型[4-6,8-11,13,15]的AUC值大于0.7，說明模型能有效預測HE的發生。同時納入研究的方法學質量評價整體較好，有5項研究[5-6,8-10]為高質量，其余為中等質量，值得注意的是，部分模型在研究過程中未采用或未報告盲法，由于受研究者主觀因素影響，在資料收集或分析階段易出現偏倚。因此，研究設計時為避免偏倚可采用盲法，使研究結果更真實、可靠。

Logistic回歸是常用的建模方法，本研究中有5個模型[4,8,11-13]采用了Logistic回歸方法建模，根據回歸系數β的權重對預測因子賦值，能更針對性地預測患者發生HE的風險比例[16],得出的模型整體預測效能良好、結果可靠，在臨床實踐中有助于醫護人員盡早識別高危人群并采取防治措施預防HE發生[5,17]。由此可見,本研究中的HE風險預測模型整體性能良好,有助于臨床醫護人員盡早識別HE高危人群。

3.2 模型中預測因子的預測強度高 盡管HE的危險因素較多，但本研究發現各模型的預測因子存在一定共性，HE病史[5,8-10,12-13]、肝功能情況(Child評分、Meld評分、膽紅素)[4,6,9,11,12,15]、MHE[5,8-10,13]是肝性腦病風險預測模型中常見的預測因子，白蛋白[5-6,8-9,13,15]是最常見的保護因子。在AUC值前5的模型中[4,8-9,11,15]，均將HE病史作為獨立預測因子，其機制可能是肝硬化患者在臨床癥狀治愈后，認知障礙仍持續存在，當認知儲備下降時，機體應對疾病的代償能力下降，HE發生風險增加[18]，故對既往有HE病史的患者應做好二級預防，加強健康宣教，盡早識別高危因素，指導出現癥狀時及時就醫。在易感因素方面，除肝功能下降外，MHE也是重要的預測因子。MHE是肝硬化向HE發展的重要過渡階段[19]，是患者病情變化的重要指標。自2014年美國肝病協會和歐洲肝病協會提出重視MHE的管理后[20]，多個模型[5,8-10,13]均將其作為變量之一，并取得良好效果。Ampuero等[21]研究也表明，MHE可識別出高風險的HE患者，但未建立模型，故未納入本研究。與國外模型相比，國內的3個模型[4,14-15]均未將MHE納入其中，可能是因為MHE在國內的篩查管理尚處于起步階段，醫護人員對MHE的認知不足[22]。因此，應提高醫護人員對MHE的認知水平，在臨床實踐中可利用已建立的神經心理和神經生理學等工具[23]進行篩查，以早期發現高風險患者，對降低HE的發生意義重大。

3.3 HE預測模型的驗證有待探討 近年來，預測模型是護理研究領域的熱點話題。本研究共有10個模型發表于2015年以后，提示HE風險預測模型的研究尚處于進展階段。通過對模型的研究設計、研究人群與驗證情況總結可以發現，多數模型在內部驗證時表現出良好的預測能力，提示具有良好的應用潛能。但目前研究存在外部驗證數量較少、模型效果評價不完整等問題，其外部效能還有待探討，影響模型進一步臨床轉化，且多數是基于歐美國家人群建立的，對我國人群的預測能力尚未可知，基于中國人群構建的3個模型[4,14-15]均未在外部人群中進行效果評價，尚不能確定何種預測模型最適合中國人群。預測模型的應用價值既取決于其預測效能，也取決于其外推性，盡管存在多個預測模型，但仍未將其應用到日常護理實踐中，提示某些因素阻礙了模型的進一步臨床轉換。因此，未來可考慮在全國范圍內開展多中心、大樣本、多個模型的應用研究，對模型的外推性進行評價，探索最適合中國人群的預測模型，同時尋找影響模型轉換的因素，以便于將模型應用于臨床實踐，更好地為肝硬化患者提供HE風險評估工具。

3.4 局限性分析 本研究存在一定局限性：首先，由于不同研究的納入標準、研究設計、模型評價指標存在一定差異，無法將結果匯總進行Meta分析，僅做了定性總結，尚不能回答何種預測模型最適合我國人群；其次，本研究僅納入了語種為中、英文的研究，并剔除了會議論文與學位論文等文獻，可能會導致一些重要研究漏選；最后，本研究納入的模型中有多個未進行內部或外部驗證，或雖進行了驗證，但缺乏大樣本、多中心的外部驗證結果，可能存在發表偏倚。

4 小結

本研究共納入11個預測模型，納入研究的方法學質量評價整體較好，既往HE病史、肝功能下降、MHE是常見的誘發和易感因素，白蛋白是最常見的保護因素，模型的預測效能良好，有助于醫護人員早期識別HE的高風險人群，但模型的外推性未得到及時評價，未來需開展進一步研究對模型進行外部驗證。