一種左氧氟沙星半水合物合成工藝的改進

王 勝，李日生，李曉亮

（浙江東邦藥業有限公司，浙江臨海 317016）

氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功，日本第一制藥公司開發的左氧氟沙星就是其中的優秀品種[1]。左旋氧氟沙星化學名稱為（S）-（-）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸半水合物，英文名稱為levofloxacin，其結構式見圖1。

圖1 左氧氟沙星半水合物結構式

左氧氟沙星的合成已有不少文獻的報道[2～5]。目前，國內工業化生產左氧氟沙星主要是以顧海寧等提出的路線為主，該工藝以（2，3，4，5）-四氟苯甲酰氯為原料與N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯、經L-氨基丙醇置換、環合、水解后與4-甲基哌嗪縮合精制而得，六步反應得左氧氟沙星，總收率為55.7%[6]。反應路線如圖2。

進一步研究發現：化合物4水解合成化合物5，使用了大量冰醋酸和濃硫酸，反應結束后加大量水析出左氟羧酸，離心時再用大量水漂洗除去左氟羧酸中的冰醋酸和硫酸。此工藝產生了大量廢酸水，對環境污染大。

為了減少左氟氧沙星半水合物生產過程中產生的大量廢酸水，降低工藝風險，做到可持續發展，本文對化合物4到左氧氟沙星半水合物的合成工藝進行優化，合成路線如圖3：優化后的工藝使用氫氧化鈉水溶液替代冰醋酸/濃硫酸水解，減少了冰醋酸對環境的污染，還降低了原料成本，適合工業化。

圖2 反應路線

圖3 合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器和藥品

Agilent1200/1260高效液相色譜儀，ARX-300型核磁共振儀，梅特勒托利多FE28-Standard 實驗室臺式pH計酸度計。化合物4（自制），N-甲基哌嗪（南京莽原之旭化工有限公司），其他溶劑與試劑來源于上海國藥集團。

1.2 合成過程

1.2.1 左氧氟沙星粗品的合成

在1 000mL四口瓶中投化學物4 100g、N-甲基哌嗪300g、在 75～80℃反應 6 h，減壓回收 N-甲基哌嗪；濃縮至干，加入純水200g，升溫至 20～25℃，在此溫度下滴加5%氫氧化鈉水溶液，pH為 9.0～10.0，當pH不再變化，化合物4溶清，停止滴加，再保溫2～3h（TLC點板，展開劑：乙酸乙酯∶石油醚=1∶1），原料點消失反應結束。反應液滴加2%鹽酸水溶液至pH為 7.0，過濾，得左氧氟沙星粗品。

1.2.2 左氧氟沙星半水合物的合成

向上述得到的左氧氟沙星粗品中加入其 6 倍的濃度為95%的乙醇，升溫70℃至固體全溶，加活性炭2g，回流半小時，過濾，濾液轉移到另一反應瓶中，降溫至-2℃，過濾，濾餅在 60℃的條件下減壓干燥2h，得到左氧氟沙星半水合物。HPLC 純度 99.96%，滴定含量 99.5%，收率為 85.02%。MS（m/Z）：362.2（M+1）。1H NMR：（DMSO-6d）δ：1.45（d，3H），2.22（S，3H），2.44（d，2H），4.36（d，2H），4.56（d，2H），4.89（d，2H），7.45（d，1H），8.88（s，1H），15.01（s，1H）。

2 分析與討

1）在合成化合物6時，由于化合物4比化合物5在N-甲基哌嗪中的溶解度大，更易和N-甲基哌嗪反應，這步反應溫度降低了10℃，化合物6的收率高，雜質少。

2）化合物5的水解用氫氧化鈉水溶液代替冰醋酸/硫酸體系，原料價格低，污染小，更適合工業化生產。

3 結論

由化合物4合成左氧氟沙星半水合物，通過先上N-甲基哌嗪，再水解；先上N-甲基哌嗪可以降低反應溫度，提高化化合物6的收率及質量。水解用氫氧化鈉水溶液代替冰醋酸/硫酸體系，原料價格低，污染小，更適合工業化生產。