原發性膽汁性膽管炎合并胃彌漫性大B細胞淋巴瘤1例報告

馮麗娜， 黃劍潔， 涂芷馨， 王 妍， 張曉雪， 馬 博， 溫曉玉， 金清龍

吉林大學第一醫院 肝病科， 長春 130021

1 病例資料

患者女性，40歲，因“乏力5年，伴間斷腹脹、腹痛1年，加重3個月”于2014年11月1日來本院就診。患者5年前因乏力就診于解放軍總醫院第五醫學中心，行相關檢查后確診為原發性膽汁性膽管炎(PBC)，后口服熊去氧膽酸(UDCA)治療。近1年反復腹水，伴間斷腹脹、腹痛，3個月前上述癥狀加重，就診于本院門診，自帶2014年9月解放軍總醫院第五醫學中心化驗結果，提示免疫三項：免疫球蛋白(Ig)G 13.97 g/L，IgA 4.33 g/L，IgM 2.6 g/L；腫瘤標志物：CA125 224.30 U/ml。自身免疫性肝病系列：抗Sp100抗體(+++)，抗gp210抗體(+++)，抗52kD抗體(+)。自身抗體五項：抗核抗體(核膜+著絲點型)>1∶1000，門診以“PBC”收住院。近3個月體質量下降約5 kg。既往無其他特殊病史。入院查體：慢性肝病病容，皮膚、鞏膜無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未觸及腫大。腹部稍膨隆，腹壁靜脈無曲張，腹軟，上腹輕壓痛，無反跳痛及肌緊張。肝肋下未觸及，脾肋下8 cm，質韌，表面光滑無壓痛，肝脾無叩痛，移動性濁音陽性，雙下肢無水腫。血常規：白細胞6.04×109/L，中性粒細胞4.29×109/L，淋巴細胞0.80×109/L，紅細胞3.19×1012/L，血紅蛋白77 g/L，血小板137×109/L；鐵代謝：鐵4.6 μmol/L，鐵蛋白4.0 μg/L；自身免疫性肝病IgG抗體：抗gp210抗體(+++)，抗Sp100抗體(++)，著絲點抗體(+++)，著絲點型1∶3200陽性；外科綜合：抗-HBs 16.680 mIU/ml，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc、丙型肝炎抗體均陰性；免疫三項：IgG 17.30 g/L，IgA 5.00 g/L，IgM 2.92 g/L；肝功能：AST 58 U/L，GGT 274 U/L，ALP 381 U/L，ChE 2017 U/L，Alb 31.0 g/L，TBil等正常；β2微球蛋白4.08 mg/L，乳酸脫氫酶193 U/L，血沉53 mm/L，尿常規、便常規、凝血常規、腎功能、離子、空腹血糖、血脂、銅藍蛋白、甲狀腺功能五項、甲胎蛋白等均未見異常。心電圖：竇性心律過速。胸正位片：兩肺紋理增強。骨髓活檢：紅系比例增高；骨髓象：外鐵(-)，內鐵 6%，未見環鐵。檢驗診斷：缺鐵性貧血。肝膽脾胰多排CT平掃+三期增強提示：(1)肝硬化、脾大、腹水，門靜脈高壓伴側支循環開放；(2)膽囊壁水腫；(3)胃體下部、胃角及胃竇胃壁改變，考慮占位性病變可能性大，伴周圍多發淋巴結顯示。于11月5日行胃鏡檢查：距門齒20 cm食管以下至賁門見4條曲張靜脈，紅色征陽性；胃體中下部、胃竇、胃角見一巨大環周不規則腫物，眼見白苔，周邊黏膜堤樣隆起。鏡下診斷：重度食管胃靜脈曲張、胃腫物(圖1a)。病理結果示：形態學考慮為惡性腫瘤，結合免疫組化結果，考慮為B細胞淋巴瘤，但組織有限且細胞嚴重擠壓，影響觀察，腫瘤科會診后建議換部位取病理；第二次病理診斷：非霍奇金惡性淋巴瘤(圖1b)，世界衛生組織分類：彌漫性大B細胞淋巴瘤(非特殊型)亞型。免疫組化示：Ki-67(+80%)(圖1c)、CD20(+)(圖1d)、PAX-5(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD43(-)、CD5(-)、CyclinD1(-)、Bcl-2(+)、CD10(-)、Bcl-6(+)、MUM-1(+)、CD21(+)、CD30(-)、ALK(-)、FOXP1(+)、GCET1(-)、MPO(-)、CD138(-)、CD23(+)、CK(-)。原位雜交：EBER(-)。綜上，臨床診斷為：PBC，肝硬化失代償期，脾功能亢進，缺鐵性貧血，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)——彌漫性大B細胞淋巴瘤。建議患者行全身PET/CT等檢查進一步明確分期，并轉腫瘤科進一步治療。患者及家屬拒絕進一步診治，于11月19日出院。

2 討論

PBC是一種進行性膽汁淤積自身免疫性肝病，發病機制尚不明確，目前認為可能是環境和遺傳因素共同作用導致抗原耐受性喪失引發的異常自身免疫反應[1]。NHL是一種起源于淋巴組織的異質性惡性腫瘤，可侵及結外器官，最常累及胃腸道，臨床上常表現為淋巴結無痛性、進行性腫大或局部腫塊，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤是最常見的亞型。免疫失調可能是淋巴瘤主要致病因素之一[2]。越來越多研究[3-4]證明干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、溶血性貧血、乳糜瀉等數種自身免疫性疾病的NHL風險增加，且在所有亞型中，以侵襲性淋巴瘤(主要為彌漫性大B細胞淋巴瘤)與自身免疫性疾病的相關性最強[5]。但對于NHL和PBC之間的聯系大多局限于個案，我國目前相關報道較為罕見。

注：a，胃體中下部、胃竇、胃角見一巨大環周不規則腫物；b，腫瘤細胞彌漫分布(HE染色，×400)；c，Ki-67陽性(免疫組化，×400)；d，CD20(+)(免疫組化，×400)。

Floreani等[6]一項關于肝外惡性腫瘤的研究指出，PBC患者淋巴瘤的發病率高于一般人群。2011年，Kanellopoulou等[7]報道并回顧了26例PBC合并淋巴瘤患者的特點，其中以NHL所占比例最大(20例)，最常見的部位是肝臟(7例)。梅奧診所對2912例患者進行隨訪發現淋巴瘤的發病率僅為0.6%，大多(54%)在診斷淋巴瘤前就有PBC，其中NHL主要表現為橫膈膜以上病變(38%)[8]。此外，Floreani等[6]指出晚期組織學分期和肝外自身免疫性疾病是PBC發生肝外腫瘤的危險因素。PBC常合并其他自身免疫現象，其中以干燥綜合征最常見，高達56.1%[9]，而干燥綜合征合并淋巴瘤的發生率高達一般人群的48.1倍[10]，Floreani等推測干燥綜合征可能會增加PBC發生淋巴瘤的風險，但這需要進一步研究證實。

目前關于自身免疫性疾病罹患淋巴瘤風險增加的相關機制尚不明確。Goodnow[11]描述了可能與自身免疫性疾病和淋巴瘤有關的途徑和基因，強調這兩種疾病都是多步過程的結果，即這些過程消除了抑制無阻礙的B淋巴細胞生長的檢查點。Goldin等[5]指出自身免疫可能刺激B淋巴細胞過度生長和凋亡缺陷，自身免疫刺激引起的繼發性炎癥促進疾病過程。也有學者[2,12]認為自身抗原耐受喪失導致自身免疫現象和淋巴增生性疾病之間可能存在共同的致病途徑，二者可能是同一過程的兩個方面。

利妥昔單抗是一種選擇性耗盡B淋巴細胞的抗CD20單克隆抗體，廣泛應用于治療B細胞淋巴瘤和各種自身免疫性疾病[13-14]。近年來，隨著靶向藥物利妥昔單抗的問世，原發性胃彌漫性大B細胞淋巴瘤的傳統一線治療方案，即以蒽環類為基礎的CHOP已被R-CHOP 方案取代[14]。目前關于PBC生物制劑治療的研究較少，Tsuda等[15]應用利妥昔單抗治療6例UDCA應答不佳患者，發現血清AMA、Ig以及ALP水平均有下降，指出其可能是治療PBC的有效方法。Myers等[13]分別給予14例UDCA無效PBC患者2次利妥昔單抗(1000 mg)治療，并隨訪72周，雖生化療效有限，但并未發現嚴重不良反應。最近開展的一項單中心Ⅱ期隨機對照雙盲臨床試驗[16]中，57例PBC患者隨機接受2次利妥昔單抗(1000 mg)或生理鹽水輸注，隨訪12個月無不良反應發生。然而，小鼠模型的研究[17]表明，B淋巴細胞可能在PBC中發揮保護作用，而其耗竭加重了膽管周圍炎癥，引起更具侵襲性肝病；還有學者[18]指出，重復使用利妥昔單抗可以損害宿主的保護性免疫反應，出現嚴重感染。Tajiri等[19]報道了1例肝功能良好PBC合并胃部淋巴瘤的患者，在接受了包括利妥昔單抗在內的R-CHOP化療和胃部局部放療后，血清學及門靜脈區炎癥均有不同程度好轉，但在30個月后，短時間內快速進展為肝硬化，作者推測與利妥昔單抗有關。Kanellopoulou等[7]報道的PBC合并淋巴結彌漫性大B細胞淋巴瘤的患者，在R-CHOP方案治療5周期后死于肺炎。利妥昔單抗目前被認為是治療淋巴瘤相關自身免疫表現最有希望的方法，但在PBC患者中，其長期安全性和有效性尚存在爭論，值得進一步研究。

本例患者診斷PBC 5年，口服UDCA治療，入院查肝功能提示ALP升高，抗gp210、Sp100抗體強陽性，此診斷可明確。近1年訴間斷腹脹、腹痛，CT提示胃體下部、胃角及胃竇占位，結合兩次胃活檢結果，診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤。遺憾的是，本病例不能提供治療相關信息。由于自身免疫性疾病和淋巴瘤的稀缺性和異質性，研究一直受到限制。目前沒有關于這兩種疾病治療和隨訪的充分數據。通過分享該個案，希望可以提高臨床醫生對此病的認識。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馮麗娜、黃劍潔負責課題設計，資料分析，撰寫論文；涂芷馨、王妍、張曉雪、馬博參與收集數據，修改論文；溫曉玉、金清龍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。