程序性死亡受體1單抗聯合阿帕替尼治療罕見原發性肝臟鱗狀細胞癌1例報告

費語晨， 呂東來

1 安徽醫科大學解放軍臨床學院， 合肥 230031； 2 解放軍聯勤保障部隊第九○一醫院 腫瘤科/安徽省腫瘤學臨床重點專科實驗室， 合肥 230031

原發性肝臟鱗狀細胞癌(primary squamous cell carcinoma of liver, PSCCL)非常罕見，自從1934年第1例病例被報道以來，僅有70余例相似病例在國內外陸續被報道。目前PSCCL病因不明，惡性程度極高，且無特異性臨床表現，明確診斷時患者常已是晚期。因此預后很差，即使手術切除，術后生存時間多不超過1年[1-2]。本院近期收治1例PSCCL患者，并首次應用程序性死亡受體(PD-1)單抗藥物聯合抗血管靶向藥物治療，取得了較好的療效。

1 病例資料

患者男性，64歲，因上“腹部疼痛3個月伴發熱”于2020年4月2日就診于解放軍聯勤保障部隊第九〇一醫院腫瘤一科。無傳染性肝炎病史，既往慢性膽囊炎病史。入院時患者右上腹脹痛漸進性加重，查體見腹部稍膨隆，肝區壓痛陽性，無反跳痛，無移動性濁音。完善肝臟MRI提示肝左右葉交界區巨大占位，考慮惡性腫瘤。4月8日行肝臟占位穿刺活檢提示PSCCL，免疫組化：腫瘤細胞P63陽性，P40陽性，Ki-67約20%陽性，PD-L1<1%(圖1)。實驗室檢查：鱗狀細胞癌相關抗原(SCC) 58.8 ng/ml，CEA 5.42 ng/ml，AFP 2.29 ng/ml。部分生化指標：ALT 56.9 U/L, AST 35.1 U/L, 前白蛋白 113 mg/L, PT 17.6 s，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc均為陰性。PET/CT結果示：(1)肝左葉巨大軟組織腫塊影(138 mm×113 mm)伴肝內多發略低密度灶(較大者直徑約25 mm)，FDG代謝不均勻異常增高，延遲顯像代謝升高，結合病理考慮肝癌；(2)肝門部、腹膜后多發腫大淋巴結，右側髂骨體溶骨性骨質破壞，FDG代謝不均勻明顯及異常增高，均考慮轉移瘤可能大些(圖2)。經影像學及病理學檢查，患者確診為PSCCL(cT3N1M1 Ⅳ期)。入院后患者持續寒戰發熱呈間歇熱，最高體溫達39.6 ℃，血培養見葡萄球菌生長，并一度出現感染性休克，考慮肝臟巨大病灶內存在液化壞死形成的癌性膿腫，給予抗感染及營養支持治療后發熱緩解。經科室討論，考慮患者罕見病理類型肝癌晚期，ECOG評分 3分，無手術及放化療指征，目前亦無相關指南推薦方案。針對鱗狀細胞癌病理特點，遂于2020年4月13日給予免疫聯合抗血管靶向方案抗腫瘤治療，具體方案為：信迪利單抗100 mg，3周1次 + 甲磺酸阿帕替尼片 250 mg，每日1次。5月11日復查CT見雙肺出現多發轉移性病灶，繼續原方案治療2周期后，雙肺轉移性病灶消失(圖3)。治療過程中出現了胸背部片狀皮疹，考慮為2級免疫性相關性皮疹，予以對癥處理后好轉。至2020年9月22日共完成免疫治療7周期。復查CT示：肝左葉占位最大橫截面積縮小至118 mm×100 mm，周圍較大結節狀低密度灶直徑約為 22 mm，較基線CT相比病變縮小(圖3)。8月20日復查SCC降至3.4 ng/ml，PT及前白蛋白水平均恢復正常。患者療效評判病情穩定，ECOG評分改善至1分，恢復生活自理能力，目前無進展生存時間已超6個月，后續持續隨訪中。

注：a,肝內浸潤性鱗狀細胞癌(HE染色，×400); b,免疫組化顯示P63陽性(×400); c,免疫組化顯示P40陽性(×400);d,免疫組化顯示Ki-67約20%陽性(×400)。

注：a, 肝左葉巨大腫瘤(箭頭)伴肝內多發轉移;b～c, 肝門部及腹膜后轉移淋巴結(箭頭);d,右側髂骨體溶骨性骨質破壞(箭頭)。

2 討論

PSCCL十分罕見，未曾有發病率的明確報道，其確切發病機理至今未明，也缺乏相應的治療指南。基于現存回顧性研究，PSCCL的發生可能與肝臟局部的感染或結石相關的膽管慢性炎癥或先天性膽管囊腫或肝囊腫相關，這些病變所伴隨的慢性炎癥引起持續刺激可能促進肝內膽管上皮鱗狀上皮化生，并最終發生惡性轉化[3-6]。本病例患者存在慢性膽囊炎病史，這或許是導致PSCCL的一種可能的致病因素。目前針對PSCCL并無規范的治療指南，有研究[2]顯示根治性手術切除患者的預后比姑息治療患者更好(總生存期:17個月vs 5個月，P=0.005)，因此早期治療首選根治性手術切除。對于術后輔助治療或進入晚期的患者，有研究[7-9]推薦5-氟尿嘧啶和順鉑聯合手術切除的治療方案，同時也可考慮肝移植、姑息性手術、化療、放療、射頻消融以及經肝動脈栓塞化療等治療手段。但因為PSCCL的發病過程具有一定隱秘性和高度侵襲性，患者發現時常已是晚期，因此預后極差。1970年—2015年間見于英文文獻報道的PSCCL共35例，其中4例患者發現時存在多器官轉移，這4例患者生存時間最短為10天，最長的也僅9個月，平均總生存期3個月[2]。本病例患者發病時也為晚期，除肝內巨大多發腫瘤外，伴隨多發淋巴結轉移及骨轉移，且存在肝內腫瘤壞死區域感染，如無有效治療則預期生存期極短。

近年來，免疫治療成為了癌癥治療方面的研究熱點。PD-1/PD-L1通路抑制T淋巴細胞活化增殖，減弱機體對腫瘤細胞的免疫反應，在腫瘤細胞逃脫機體免疫反應的過程中有著重要意義[10]。PD-1/PD-L1單抗通過靶向阻斷此通路，阻止PD-1受體與配體PD-L1/PD-L2結合，恢復T淋巴細胞殺傷腫瘤細胞的功能，從而達到抗腫瘤的效果[11]。免疫治療領域的相關藥物在多種實體瘤治療中表現出驚人的應用潛力[12]。已有研究證實，免疫治療在原發性肝細胞性癌的治療中取得了不俗的成績，2017年Lancet的一項研究[13]結果證實PD-1抑制劑Nivolumab單藥治療晚期肝細胞性癌可為部分患者帶來長期生存獲益。針對缺乏指南的晚期罕見惡性腫瘤群體，PD-1單抗亦有相關研究。在一項Pembrolizumab治療晚期罕見癌癥患者的Ⅱ期研究[14]中發現，Pembrolizumab在晚期罕見惡性腫瘤患者中存在具有臨床意義的抗腫瘤活性，PD-L1陽性表達患者療效一般更好，PD-L1陰性表達者亦有相當部分見效，且維持時間長，總體臨床獲益率為38%～75%。這些相關研究為晚期PSCCL使用免疫治療提供了理論依據。

遺憾的是，PD-1單抗單藥在實際應用中都存在效率偏低的問題,因此聯合放化療以及抗血管治療成為了目前免疫治療的主流策略。本例患者多器官轉移伴發熱，ECOG評分差，無放化療指征，因此選擇副反應更低的抗血管靶向藥物聯合治療。甲磺酸阿帕替尼是一種抗血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)為主的高效多靶點絡氨酸激酶抑制劑，在人體內生物利用度高，安全性及耐受性良好[15]。而關于阿帕替尼與PD-1單抗聯合使用中的劑量問題，有臨床前研究顯示：在觀察不同劑量阿帕替尼作為抗血管藥物治療荷瘤小鼠后腫瘤內血管結構、組織缺氧情況以及多種免疫成分的動態變化的過程中發現，采用低于標準治療劑量的阿帕替尼治療可在一定時間后誘導瘤內異常血管正常化，改善缺氧，并重塑腫瘤免疫抑制性的微環境，使之傾向于免疫支持的表型，這將有利于免疫治療療效的發揮；反之，較高劑量阿帕替尼治療則加重組織缺氧，促使微環境更傾向于免疫抑制型[16]。基于此，研究認為低劑量阿帕替尼聯合PD-1/PD-L1抗體，可提高應答、增強療效。本例患者腫瘤組織PD-L1低表達，提示PD-1單抗單獨應用應答率可能較低，因此采用低于標準劑量的阿帕替尼(250 mg ，每日1次)與信迪利單抗聯合治療以期增強療效。經治療后腫瘤標志物顯著下降至接近正常范圍，肝臟功能恢復，實體瘤免疫相關療效評價標準(irRECIST)評判療效為病變穩定。同時也應注意到PD-1單抗起效時間較傳統藥物更長的問題，患者在第1周期治療結束后，出現雙肺多發轉移灶，繼續原方案用藥2周期后，肺部多發病灶均消失。分析患者病情晚期且伴廣泛轉移，雖然給予了信迪利單抗治療，但在免疫治療起效前，病情仍在繼續進展，因此1周期給藥后依然出現了肺部多發轉移，但如果不能意識到PD-1單抗藥物的作用特點，此時貿然停藥，即會造成后續治療的失敗。因此PD-1藥物的療效評價應在至少使用2～4周期后，該患者后續肺部轉移病灶的消失也證實了這種免疫治療起效時長與傳統化療不同的特點。目前患者仍在維持治療中，無進展生存期達6月，已超過既往報道病例平均生存時間，并且生存質量良好。

圖3 治療前后影像學檢查對比

綜上所述， PSCCL為高度惡性的罕見類型腫瘤，發現時多為晚期，對于無法手術的患者既往治療方法效果欠佳，患者預后極差。本研究為目前第1例應用PD-1單抗聯合阿帕替尼治療晚期PSCCL的報道，并取得階段性成功，提示免疫治療聯合抗血管治療或許可以成為晚期PSCCL患者的有效治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：費語晨負責收集數據，整理資料，撰寫論文；呂東來負責指導撰寫，參與修改論文。