肝細胞癌伴門靜脈左支癌栓形成多學科綜合治療1例報告

楊季紅， 陳國想， 周 茉， 趙繼森， 王 元， 周元龍

河北大學附屬醫院 肝膽外科， 河北 保定 071000

肝細胞癌(簡稱肝癌)是一類常見的消化系統惡性腫瘤，在我國的惡性腫瘤中肝癌發病率和死亡率分別位居第 4 位和第 2 位，目前針對肝癌的主要治療方式仍然是外科手術切除。但肝癌起病隱匿，早期缺乏典型臨床表現，導致患者就診時已經失去最佳手術時機，并且由于肝功能異常、并發癥以及患者意愿，能夠行使手術切除或者肝移植的患者僅占20%[1]。單一診療方法存在療效差、患者生存期短、生活質量低等缺點，隨著綜合治療的理念逐步興起，使得肝癌治療的效果得到明顯提高。本院收治了1例肝癌Ⅲa期的患者，經多學科綜合治療(multi-disciplinary team,MDT)討論后，采取了以手術為主，介入治療及靶向藥物為輔的綜合治療，現將其診療經過進行總結。

1 病例資料

患者男性，43歲，因“間斷腹脹，伴惡心1個月余”于2018年1月8日入本院。患者既往乙型肝炎病史10余年，未予特殊治療。入院BMI 25.1 kg/m2。營養風險評估為0分，ECOG PS評分為0分，查體：營養良好，皮膚及鞏膜無黃染，無腹壁淺表靜脈曲張，無腹腔積液。實驗室檢查：AFP 1802.0 μg/L, HBV DNA<1000 IU/ml, ALT 26 U/L, AST 49 U/L,總蛋白64 g/L,白蛋白41g/L,總膽紅素16.5 μmol/L,直接膽紅素3.7 μmol/L,Child-Pugh A級。吲哚菁綠15 min滯留率(ICG15)：7.7%。腹部超聲示：肝左葉可見一強回聲團，大小9.8 cm×8.3 cm×6.9 cm，邊界清，形態規整，周邊可見低回聲暈。腹腔淋巴結超聲示：肝門區及腹膜后未見腫大淋巴結。肝膽CT增強示：肝左外葉可見片狀向中心漸進性強化密度影，并可見多發血管影，邊界部分模糊，胸腹部CT平掃、門靜脈成像示：門靜脈左支可見充盈缺損，內呈低密度(圖1～2)。上腹部MRI平掃+增強示：肝左葉可見不規則稍長T1稍長T2信號團塊影，腫塊較大者大小約7.0 cm×6.2 cm，病變中心可見瘢痕狀長T2信號DWI(b=800)，增強掃描動脈期病變內可見多發血管影(圖3～4)。

注：箭頭所示為門靜脈左支癌栓。 注：箭頭所示為門靜脈左支癌栓。

注：箭頭所示為腫瘤最大直徑。 注：箭頭所示為腫瘤最大直徑。

經本院MDT討論，診斷為肝左外葉占位性病變，肝細胞癌伴門靜脈左支癌栓形成；臨床分期為Ⅲa期。于2018年3月15日行左半肝切除、膽囊切除+門靜脈左支癌栓取出術(圖5～6)。術后于2018年3月30日行經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療，手術采用Seldinger方法，碘油造影示：腹腔動脈發出脾動脈、肝總動脈、胃左動脈，肝動脈走形正常，實質期未見明確腫瘤染色。導管插管至肝總動脈供血根部，替加氟0.4 g稀釋后灌注化療，吡柔比星20 mg、奧沙利鉑50 mg及碘化油5 ml稀釋充分混懸后緩慢灌注栓塞治療。未見明顯腫瘤染色顯影。術后給予患者索拉非尼400 mg，2次/d。出院1個月后復查AFP 16.8 IU/ml。

圖5 離體標本

圖6 離體標本腫瘤切面

2018年7年5月行TACE治療。造影見腹腔動脈發出脾動脈、肝總動脈。肝動脈走形迂曲僵硬。實質期右肝內可見多個小塊狀腫瘤染色，染色明顯，右肝動脈多分支動脈參與供血(圖7)。SP導管插管至肝右動脈，雷替曲塞4 mg稀釋后灌注化療，比柔比星20 mg、奧沙利鉑50 mg及碘化油10 ml、明膠海綿顆粒(150～350 μm)混懸乳液緩慢栓塞腫瘤血管。術畢造影：多發腫瘤內碘化油沉積良好，未見腫瘤染色(圖8)。手術后患者恢復良好，考慮腫瘤短期復發，查閱資料后考慮患者出現索拉非尼耐藥，將靶向藥改為瑞戈非尼160 mg，1次/d，口服(口服3周，停1周，28 d/周期)。2018年8月2日于本院復查上腹部CT增強示：腫瘤內碘化油沉積良好，未見新發腫瘤，胃脾間隙前部腫大淋巴結。2018年9月19日于本院再次行TACE，術中造影示：肝臟腫瘤染色明顯，血供豐富，之前腹部增強CT未顯示，考慮新發轉移，行化療栓塞(圖9)。術畢造影未見腫瘤染色(圖10)。2018年11月23日、2019年2月25日分別于本院行TACE，術中未見明確新發腫瘤染色。2019年4月11日復查腹部CT示肝胃及脾胃間隙轉移增大，總膽紅素 39 μmol/L，直接膽紅素 17 μmol/L，AFP 139.2 U/L。囑患者繼續口服瑞戈非尼。2019年4月23日患者主因進行性皮膚及鞏膜黃染7 d入院。入院總膽紅素 410.1 μmol/L,直接膽紅素 315.3 μmol/L，AFP 454.2 ng/ml。上腹部核磁示：肝門處、肝胃、脾胃間隙多發結節，考慮轉移、肝門處膽總管受侵可能，膽總管下端截斷伴膽道梗阻(圖11)。擬行經內鏡逆行性胰膽管造影術(ERCP)置入膽管支架減黃，術中見十二指腸球部變形，鏡身不能通過。故手術失敗，于2019年4月30日行經皮肝穿刺膽道引流術(PTCD)減黃，術中造影：肝內外膽管擴張明顯，膽總管中段梗阻中斷(圖12～13)。術后復查肝功能：總膽紅素 312.9 μmol/L,直接膽紅素 144.6 μmol/L。患者黃疸好轉出院。后2019年6月6日于門診復查，肝功能：AST 88 U/L，ALT 41 U/L，總膽紅素 243.8 μmol/L,直接膽紅素 101.9 μmol/L，AFP 1178 ng/ml。患者出現腫瘤復發，考慮患者繼續口服瑞戈非尼潛在獲益大于肝臟毒性，囑患者繼續口服瑞戈非尼。

注：箭頭所示為復發腫瘤。

注：箭頭所示考慮復發腫瘤。

注：箭頭所示為膽總管下段截斷。

注：箭頭所示為膽總管梗阻，膽汁引流不暢。 注：PTCD術后，膽汁引流通暢(箭頭)。

患者入院診斷原發性肝癌伴門靜脈左支癌栓形成，術后多次行TACE聯合靶向藥物治療，至2019年7月13日患者因梗阻性黃疸死亡，患者生存18個月。

2 討論

肝癌是一類常見的消化系統惡性腫瘤，全球每年新發肝癌病例數超過80萬，并且肝癌的總體預后較差。早期即出現門靜脈癌栓(PVTT)是肝癌的一個重要特點，也是影響肝癌復發以及患者預后的重要因素。我國學者將PVTT分為4型，I型：累及二級上門靜脈分支者；Ⅱ型：累及一級門靜脈分支者；Ⅲ型：累及門靜脈主干者；Ⅳ型：累及腸系膜上靜脈、下腔靜脈者[2]。研究[3]發現，40%～60%的患者確診時已經伴有PVTT的形成，對于僅進行對癥支持治療的PVTT患者，其中位生存期為2.7個月。根據巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)，PVTT屬于進展期，推薦口服索拉非尼治療。而研究表明，對于Ⅰ型、Ⅱ型的患者來說，根治性手術切除能夠使患者獲得更長的生存時間[4-6]。本例患者入院顯示腫瘤位于肝左葉，癌栓位于門靜脈左支，尚未累及門靜脈主干，可行手術切除治療，經本院MDT討論后決定行左半肝切除、膽囊切除+門靜脈左支癌栓取出術+術后輔助性TACE+口服靶向藥綜合治療。

隨著近些年治療方式以及MDT的發展，由普通外科、介入血管外科、放療科、腫瘤內科等構成的綜合治療體系，使得肝癌的治療效果得到很大提升。TACE作為中晚期肝癌的主要治療方式之一，多種研究[7-8]證實其在肝癌治療中有重要價值。TACE可利用栓塞肝癌的供血血管以及應用化療藥物進行局部化療來達到殺滅腫瘤的目的，由于碘油具有腫瘤選擇性攝取的特性，并且能夠在腫瘤處滯留更長時間，因此碘油的滯留可作為腫瘤反應的成像生物標記物[9]。一項涉及7817例患者的Meta分析[10]顯示，肝癌患者術后進行輔助性TACE治療可顯著提高患者總體無病生存率。對于存在門靜脈癌栓的患者，術后輔助性TACE可顯著降低腫瘤復發以及延長生存時間[10-12]。研究[13-14]發現，早期TACE治療可以用于早期發現以及治療殘癌。對于后續TACE治療的選擇時機，依據2018版中國臨床腫瘤學會原發性肝癌診療指南[15]，在首次TACE治療后3～6周時應復查CT、血清腫瘤標志物、肝腎功能和血常規，并根據患者對前次治療的反應、肝腎功能情況和體能狀況來制訂后續治療計劃。索拉非尼作為一種口服多激酶抑制劑能夠作用血管內皮細胞生長因子和血小板衍生生長因子的受體，抑制腫瘤血管生成[16]。本例患者于TACE術后予以口服索拉非尼拮抗腫瘤血管生成。多項研究[17-19]顯示，TACE聯合索拉非尼能夠取得良好的臨床療效，對于延長肝癌合并有門靜脈癌栓患者生存時間有益。本例患者初次治療3個月后出現腫瘤復發，結合臨床以及相關文獻報道，一方面對于PVTT的患者，即便手術時對腫瘤進行R0切除，術后仍存在較高的復發風險；另一方面，考慮患者出現索拉非尼耐藥。研究[20-21]指出，索拉非尼治療后繼續使用瑞戈非尼序貫治療，患者仍能獲得較好收益。對于PVTT而言，盡管BCLC分期系統已經得到了廣泛認同，但其也不能完全反映臨床實踐中的各種情況，本例PVTT患者接受多學科綜合治療獲得了更好的治療效果。

根據BCLC分期系統，對于PVTT患者，索拉非尼的治療效果差強人意。近年來研究發現，索拉非尼并不是伴PVTT的肝癌患者的唯一可行的治療方式，對于PVTT分型為Ⅰ、Ⅱ型且肝功能為Child-Pugh A級或B級經保肝治療后可恢復至Child-Pugh A級及可行手術切除的肝癌患者，能夠從手術、TACE、消融治療、放射治療及各種治療方式組合獲得較好收益[22-23]，但由于PVTT存在不同亞型，對于不同亞型的治療及預后也有所不同[11]。本例應用以手術治療為主，術后輔助TACE+靶向藥物治療的方式，患者獲得較長生存。但并不是所有患者都能夠從這些綜合治療中獲益，如肝功能Child-Pugh B級(經改善肝功能治療后不能恢復至Child-Pugh A級)及Child-Pugh C級的患者，這樣的治療方式可能會使患者的肝損傷進一步加重。因此，在應用綜合治療的同時，也應該考慮到綜合治療產生的毒性反應。而對于TACE治療的時機選擇，筆者認為在患者行手術治療后未見明顯TACE治療的禁忌時，應盡早進行TACE治療；后續治療時機，應依據患者對前次治療的反應(包括有效性及安全性)、肝腎功能、體能狀況的變化而定。目前對于伴有PVTT的肝癌，其治療方案仍然沒有統一標準，有必要在未來進行更多研究，來比較各種治療方式的效果，以期在PVTT的治療上獲得更多共識。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊季紅負責查找閱讀及總結文獻，分析資料，撰寫論文；陳國想、周茉、趙繼森、王元負責收集病例治療以及指導論文撰寫；周元龍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。