mRECIST應(yīng)答對經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療不可切除肝細胞癌患者預(yù)后的預(yù)測價值

韓丹丹， 王哲軒， 王恩鑫， 夏冬東， 王秋和， 白 葦， 陳 勇, 韓國宏

1 空軍軍醫(yī)大學(xué)， 西安 710032； 2 空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.消化介入科， b.肝膽胰脾外科， 西安 710032

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是最常見的癌癥相關(guān)性死亡的原因之一。然而，大多數(shù)患者初次診斷肝癌時已是中晚期，失去了手術(shù)切除等治愈性治療的機會。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是指南推薦的巴塞羅那(BCLC)分期中B期肝癌的標準治療[1-2]，也是不可切除肝癌最常見的治療方式[3]。然而其療效存在較大差異，總體生存時間(overall survival，OS)從報道的13個月到43個月不等[4]。因此，及早且準確評價TACE療效尤為重要。

實體瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)[5]是指南推薦的用于肝癌局部治療和系統(tǒng)治療后的療效評價標準。既往研究[6-11]表明， TACE術(shù)后的客觀應(yīng)答率(objective response rate, ORR)從32%到57%不等，且ORR與生存有顯著的相關(guān)性。Vincenzi 等[12]發(fā)表的Meta分析中納入7篇臨床研究，結(jié)果均顯示TACE術(shù)后有應(yīng)答的患者生存情況優(yōu)于無應(yīng)答患者。然而，也有一些研究[13-15]指出mRECIST應(yīng)答并不能預(yù)測生存。此外，既往研究中選用的影像學(xué)應(yīng)答時間不一，有的應(yīng)用首次TACE治療后的影像學(xué)應(yīng)答[10-11]，有的應(yīng)用多次TACE治療后的最佳應(yīng)答[14，16]，使得研究結(jié)論的可推廣性差。本研究旨在評估TACE治療不可切除肝癌，首次mRECIST應(yīng)答與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性分析2010年1月—2014年12月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化介入科接受TACE治療的連續(xù)性HCC患者的臨床資料。納入標準：(1)根據(jù)美國肝病學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會肝癌治療指南診斷為HCC，且首次治療采用TACE；(2)肝功能Child-Pugh A級；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況(ECOG-PS)評分0～1分；(4)有完整的基線和影像學(xué)評估資料。排除標準：(1)癌栓侵犯門靜脈主干；(2)有肝外轉(zhuǎn)移；(3)腫瘤破裂出血；(4)彌漫性HCC；(5)伴有肝硬化失代償事件(黃疸、腹水、消化道出血、肝性腦病)；(6)既往有過肝移植、肝切除或者消融等肝癌治療；(7)伴有其他惡性腫瘤；(8)合并嚴重的心腦肺腎等疾病。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的流行病學(xué)資料(年齡、性別、病因等)，實驗室檢測資料(血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等)，影像學(xué)檢查資料(腫瘤大小、數(shù)目等)及腫瘤應(yīng)答評估。OS定義為從患者接受首次TACE治療開始到者患者死亡或最后1次臨床隨訪(刪失)。

1.3 影像學(xué)評估 首次治療為TACE的患者，術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)查腹部增強CT或MRI，收集術(shù)后影像學(xué)資料，根據(jù)mRECIST標準，腫瘤完全緩解(complete response, CR)定義為目標病灶動脈期增強顯影均消失。部分緩解(partial response, PR)定義為目標病灶(動脈增強顯影)的直徑總和縮小≥30%。疾病進展(progressive disease, PD)定義為目標病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶。而縮小未達PR或增加未到PD的屬于疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)[5]。腫瘤的影像學(xué)應(yīng)答指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間，包括CR+PR的部分。無應(yīng)答則是包括SD+PD的部分。影像學(xué)評價由2位有豐富影像學(xué)經(jīng)驗的臨床醫(yī)生獨立進行，如遇到不一致，集體討論決定。

1.4 TACE治療方法 本研究所有患者均采用傳統(tǒng)的碘油TACE治療。使用2～20 ml碘化油與多柔比星(10～40 mg)、絲裂霉素(2～10 mg) 混合形成乳劑，經(jīng)肝動脈導(dǎo)管超選擇注入腫瘤的供血動脈，然后使用明膠海綿或 PVA顆粒進行動脈栓塞，直至主要供血動脈血流停滯。

1.5 隨訪及復(fù)查 TACE治療術(shù)后2 d進行CT平掃，評估碘油的沉積情況；首次TACE治療后患者在3個月內(nèi)復(fù)查實驗室檢查以及腹部增強CT或MRI，根據(jù)影像學(xué)評價的結(jié)果、患者的肝功能以及總體情況決定患者是否應(yīng)該再次接受TACE治療。隨訪截至日期為2017年9月30日。

1.6 BCLC分期 該研究依據(jù)指南中BCLC分期分層[1]，另將BCLC A期中單個腫瘤且最大直徑>5 cm的人群定義為BCLC AB期。根據(jù)既往研究[17]可知，單個大肝癌腫瘤負荷高，更易復(fù)發(fā)及發(fā)生血管侵犯，因此單個大肝癌的生存情況要差于BCLC A期中的其他人群，而更接近于BCLC B期的生存。其次，大肝癌最大直徑界值5 cm的定義是沿用的肝移植米蘭標準，由經(jīng)驗得來。所以本研究將這部分人群定義為BCLC AB期。

1.7 倫理學(xué)審查 在開始治療之前，所有患者均已獲得書面知情同意書，其中包括患者對治療的同意書以及可能在未來的研究中使用其臨床數(shù)據(jù)。該回顧性觀察性研究方案符合《赫爾辛基宣言》的道德準則，并得到空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準，批號: KY20202117-C-1。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 25.0以及R軟件3.6.1版本。本研究使用意向性分析原則進行統(tǒng)計分析。計量資料采用M(P25～P75)進行描述，計數(shù)資料采用頻數(shù)(頻率)進行描述。使用Kaplan-Meier繪制生存曲線以及l(fā)og-rank檢驗進行生存分析。將Cox單因素回歸分析中P<0.10的變量以及使ORR系數(shù)變化大于10%的變量納入到多因素Cox回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究最終納入190例接受TACE治療的不可切除HCC患者。其中男性155例(81.6%)，女性35例(18.4%)，中位年齡為52歲。HBV感染是主要的病因，占92.1%。最大腫瘤直徑中位值為8.3 cm，單發(fā)腫瘤占64.2%。總?cè)巳旱膍RECIST應(yīng)答率為46.8%(表1)。

表1 190例患者的基線特征(n=190)

2.2 mRECIST應(yīng)答率 TACE術(shù)后距離首次mRECIST影像學(xué)評估的中位間隔時間是31 d，總體ORR是46.8%。根據(jù)不同BCLC分期分層，結(jié)果顯示A期、AB期、B期和C期的ORR分別是90.9%、51.0%、45.5%和33.7%,隨著BCLC分期的遞增而呈現(xiàn)降低的趨勢(表2)。

表2 不同BCLC分期的影像學(xué)應(yīng)答情況

2.3 生存分析 截至隨訪結(jié)束，總共有158例患者死亡，32例患者存活。患者的中位生存時間為15.9(95%CI：9.7～22.1)個月，1年總生存率是55%，3年總生存率是30%(圖1a)。根據(jù)mRECIST應(yīng)答分組，應(yīng)答組患者的中位生存時間為29.9(95%CI：25.0～34.8)個月，無應(yīng)答組患者的中位生存時間為7.5(95%CI：5.7～9.3)個月，應(yīng)答組患者的生存情況顯著優(yōu)于無應(yīng)答組(P<0.001)(圖1b)。

2.4 Cox回歸分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、病因、ECOG評分、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、門靜脈侵犯、AFP、AST、肌酐、ALBI分級、BCLC分期以及mRECIST應(yīng)答均與生存情況有關(guān)(P值均<0.10)。Cox多因素模型校正之后，結(jié)果顯示乙型肝炎(HR=4.03,P<0.001)、門靜脈侵犯(HR=2.12,P=0.008)以及mRECIST應(yīng)答(HR=2.02,P<0.001)是影響患者生存的獨立危險因素(表3)。

注：a，總?cè)巳海籦，mRECIST應(yīng)答分層。

3 討論

TACE術(shù)后的療效評價對于判斷病情、指導(dǎo)進一步治療非常關(guān)鍵。影像學(xué)評價在TACE術(shù)后的評價過程中起到?jīng)Q定性作用。此外，影像學(xué)評估被廣泛應(yīng)用于臨床研究中生存的替代終點。然而，對于影像學(xué)評估的最佳時間點一直存在爭議。因此本研究旨在評估首次TACE術(shù)后影像學(xué)應(yīng)答的預(yù)后價值。

本研究納入了190例經(jīng)TACE治療的肝功能Child-Pugh A級的不可切除肝癌人群，結(jié)果顯示應(yīng)答組的中位生存時間顯著優(yōu)于無應(yīng)答組，分別為29.9個月和7.5個月(P<0.001)。既往有多篇研究[6-11]指出，mRECIST應(yīng)答是預(yù)后的獨立危險因素。Prajapati等[9]納入120例經(jīng)DEB-TACE治療的不可切除肝癌，影像學(xué)評估時間為首次TACE術(shù)后比例占61.7%，第2次和第3次TACE術(shù)后的比例分別為33.3%和5%。而本研究影像學(xué)評估的時間均為首次TACE術(shù)后，因此本研究的ORR值略低于Prajapati等研究的ORR值(46.8% vs 52.5%)。Kim等[10]的研究納入368例經(jīng)TACE治療患者，包括了早中晚期肝癌。研究結(jié)果顯示，應(yīng)答組的中位生存時間優(yōu)于無應(yīng)答組，分別為32個月和4個月(P<0.01)，且和生存獨立相關(guān)，與本研究結(jié)論一致。然而，也有一些研究[13-15]指出，mRECIST應(yīng)答與生存無顯著統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。Georgiades等[14]研究納入116例不可切除的肝癌患者，總?cè)巳旱腛RR是50%。首次TACE術(shù)后應(yīng)答組和無應(yīng)答組的中位生存時間分別是17.2個月和14.7個月(P=0.44)。同樣，Tacher等[13]研究納入78例經(jīng)DEB-TACE治療的肝癌，其中BCLC C/D期有40例(51%)；應(yīng)答組和無應(yīng)答組的中位生存時間分別是25.9個月和15.5個月(P>0.05)；Cox回歸顯示mRECIST應(yīng)答不是生存的獨立影響因子(HR=0.59,P=0.05)。筆者認為可能有以下原因?qū)е陆Y(jié)果不一：首先，研究人群的病因不同，Tacher等研究以丙型肝炎和酒精肝為主，而本研究病因絕大多數(shù)是乙型肝炎。其次，腫瘤負荷不一，本研究的單個肝癌比例更多(64.2% vs 40%)，腫瘤直徑更大(8.3 cm vs 6.3 cm)，故可能導(dǎo)致應(yīng)答組與無應(yīng)答組間的生存差異更明顯。最后，不同的后續(xù)治療策略也會影響患者預(yù)后。

表3 Cox單因素及多因素回歸分析

TACE是不可切除肝細胞癌的最常見治療方式，可作為不能接受治愈性治療的早期肝癌的替代治療手段[1]。其次，對于肝功能Child-Pugh A級的部分晚期肝癌患者，TACE聯(lián)合靶向藥物治療，或可提供更好的生存獲益[18]。本研究納入的接受TACE治療的不可切除肝癌患者，包括了早中晚分期。研究結(jié)果顯示，BCLC A期肝癌的ORR高達90.9%，而BCLC AB期肝癌的ORR僅有51.0%，更接近于BCLC B期45.5%的應(yīng)答率。根據(jù)既往研究[17,19]可知，單個大肝癌的預(yù)后要差于早期肝癌，而更接近于中期肝癌的生存時間。其次，TACE治療大肝癌的應(yīng)答率降低，且往往需要多個療程。因此，對于這部分人群，多次TACE術(shù)后的影像學(xué)應(yīng)答或許比首次應(yīng)答更有預(yù)后價值。由于本研究是單中心的回顧性研究，存在固有的回顧性偏倚、樣本量小等不足之處。故還需要前瞻性的研究來驗證不同BCLC分期中首次TACE應(yīng)答的預(yù)后價值。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，首次TACE術(shù)后的mRECIST應(yīng)答是影響患者生存的獨立預(yù)后因子。早期的影像學(xué)應(yīng)答不僅可以提供及時、準確和客觀的療效判斷，還具有一定的預(yù)測生存的價值。但需要進一步前瞻性的研究驗證BCLC分期和首次TACE應(yīng)答的關(guān)系。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：韓丹丹負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；韓丹丹、王哲軒、王恩鑫、夏冬東、王秋和、白葦參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；韓丹丹、王哲軒、陳勇、韓國宏負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。