胎兒NT聯合血清PAPP-A、ADAM12檢測在唐氏綜合征產前篩查中的臨床應用

邵 菊，姜智明，林 燕

我國新生兒出生缺陷的比例較高，占總出生人口的4%～6%，其中染色體病是導致新生兒先天缺陷及死亡的主要原因[1]。唐氏綜合征(Down′s syndrome，DS)又稱21-三體綜合征，是較為常見的染色體異常疾病，DS胎兒流產率高，有明顯的智力低下及心血管畸形等臨床表現，DS嚴重影響了胎兒健康，給患兒家庭帶來不利影響[2-3]。因此對于DS的產前篩查至關重要。在孕早期及中期采用超聲行胎兒頸部半透明層厚度(nuchal translucecy，NT)檢測DS的方法在我國逐漸得到重視，NT指胎兒皮膚與背側軟組織直接的厚度，被認為是DS篩查的有效指標[4-5]。血漿相關蛋白A(PAPP-A)是目前早孕期DS篩查的有效血清學指標，解整合素-金屬蛋白酶12(ADAM12)是定位于細胞膜表面的糖蛋白，在細胞分化、黏附、融合等過程中具有重要作用，其在妊娠母體內具有較好的特異性，可作為孕期胎兒染色體異常的有效標志物。本文旨在探討NT結合血清PAPP-A、ADAM12檢測在DS篩查中的應用價值，現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月至2019年5月323名接受早期孕檢的孕婦作為研究對象，年齡22～34歲，平均(27.8±2.2)歲。納入標準：(1)均為單胎妊娠；(2)均對本研究知情并自愿簽署知情同意書；(3)臨床資料完善，能夠配合完成本次研究。排除標準：(1)雙胎及多胎妊娠；(2)存在DS分娩史；(3)吸煙史、合并自身免疫病、高血壓、糖尿病等；(4)重要臟器功能異常。

1.2 方法 (1)NT檢測：所有孕婦均于孕11～14周采用Voluson S10彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)行胎兒NT檢測，探頭頻率3.5 MHz，使胎兒處于自然放松狀態下進行測量，圖像放大顯示胎兒的上胸和頭部，明確胎兒的背部皮膚，胎兒頸部皮膚高回聲帶的深部處為流動性半透明蛋白膜，其顯示無回聲或低回聲為NT，檢測胎兒皮膚與NT最寬處的垂直光帶距離，并重復測定取最大值。參考標準：以NT>2.5 mm為高危情況，并進行進一步檢查。(2)血清學指標檢測：所有孕婦均于孕15～21周空腹采外周血2 mL，3 000 r/min離心10 min取血清，采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清PAPP-A含量。采用Victor1420時間分辨熒光免疫分析儀及時間分辨熒光免疫分析試劑盒(購自芬蘭PerKin Elmer公司)檢測血清ADAM12水平。血清指標通過Multicale計算截斷值，截斷值超過1∶270為高危。(3)計算公式：靈敏度=真陽性例數/(真陽性例數+假陰性例數)×100%,特異度=真陰性例數/(真陰性例數+假陽性例數)×100%,符合率=(真陽性例數+真陰性例數)/總例數×100%，陽性預測值=真陽性例數/(真陽性例數+假陽性例數)×100%，陰性預測值=真陰性例數/(真陰性例數+假陰性例數)×100%。

1.3 統計學方法 采用χ2檢驗及受試者工作特征曲線(ROC)分析NT、血清PAPP-A、ADAM12對DS的診斷效能。

2 結果

2.1 不同檢測方法的檢查結果比較 NT檢測高危孕婦15例，血清PAPP-A檢測高危孕婦19例，血清ADAM12檢測高危孕婦20例，NT聯合血清PAPP-A及ADAM12檢測高危孕婦6例，其中NT檢測漏診2例，PAPP-A檢測漏診2例，血清ADAM12檢測漏診1例，聯合檢測無漏診。

2.2 單項檢測與聯合檢測對DS的診斷結果比較 NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨檢測的敏感度、準確度、準確度、陽性預測值及陰性預測值比較差異無統計學意義(P>0.05)。NT聯合PAPP-A及ADAM12診斷的敏感度、準確度、特異度、陰性預測值、陽性預測值顯著高于NT、血清PAPP-A、ADAM12單獨檢測(P<0.05)(見表1)。

表1 單項檢測與聯合檢測對DS的診斷結果比較(%)

2.3 ROC曲線分析 NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨檢測及聯合檢測的ROC曲線下面積分別為0.802、0.729、0.762、0.905，聯合檢測的ROC曲線面積顯著高于NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨檢測(P<0.05)(見圖1)。

3 討論

DS是導致新生兒嚴重智力障礙的染色體異常疾病，其發病隨機性較大，且無有效的臨床治療方法。因此，通過產前篩檢減少DS高危產婦和DS新生兒的出生率至關重要。目前，針對胎兒早期染色體異常的檢查手段較多，但缺乏特異度及敏感度較高的檢查方法。隨著超聲技術的不斷發展，對孕婦孕早期行超聲NT檢查越來越多地應用到胎兒DS疾病的篩查中。胎兒NT超聲檢查能夠反映孕早期發育的異常狀況，可清晰地反映骨骼肌肉異常、腹裂、腎缺如、神經系統異常等情況；通過超聲軟指標觀察分析還可辨別胎兒臍膨出、鼻骨缺失、四肢短小、長短骨、腎盂擴張等癥[6]。多項研究[7-9]顯示，NT超聲檢測是孕早期胎兒畸形的有效篩查手段，NT厚度增加與先天性心臟結構畸形結構畸形、染色體畸形等多種胎兒畸形發育疾病有關。NT超聲檢查具有操作方便、無創、可重復進行、價格較低等優勢。

血清學指標檢查是孕早期及孕中期胎兒染色體異常檢查的重要手段[10-11]，PAPP-A和ADAM12等檢查在胎兒染色體異常診斷中具有重要的指示性價值。PAPP-A在胚胎發育和宮內微環境保護中具有積極作用，使胎兒免受免疫損害、有害性刺激等的傷害。DS胎兒由于染色體異常，導致胎盤生長明顯抑制，進而導致PAPP-A的分泌降低，血清PAPP-A水平明顯降低[12]。ADAM12是由妊娠孕婦胎盤組織分泌的糖蛋白，具有顯著的妊娠特異性，在孕早期水平明顯高于其他時期，其在孕早期胎兒染色體異常、自然流產和胎盤功能檢測等疾病診斷中具有明顯價值[13]。劉新等[14]報道顯示，DS檢查孕婦血清ADAM12水平明顯異常，聯合其他血清指標可提高DS的診斷準確率，降低假陽性率。

本研究結果顯示，NT檢測高危孕婦15例，血清PAPP-A檢測高危孕婦19例，血清ADAM12檢測高危孕婦20例，NT聯合血清PAPP-A及ADAM12檢測高危孕婦6例，其中NT檢測漏診2例，PAPP-A檢測漏診2例，血清ADAM12檢測漏診1例，聯合檢測無漏診。通過診斷結果分析顯示，NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨檢測的敏感度、準確度、準確度、陽性預測值及陰性預測值比較差異無統計學意義(P>0.05)。NT聯合PAPP-A及ADAM12診斷的敏感度、準確度、特異度、陰性預測值、陽性預測值顯著高于NT、血清PAPP-A、ADAM12檢測(P<0.05)。提示胎兒NT測量聯合血清PAPP-A、ADAM12檢測可明顯提高DS確診率，減少假陽性率和假陰性率。ZIOLKOWSK等[15]研究顯示，NT、PAPP-A及β-hCG可作為DS發病的獨立危險因素，在DS檢測中具有良好的價值。在DS胎兒的診斷中，通過NT超聲判斷有無缺失和增厚，可有效發現DS高危對象，并聯合羊水穿刺、血清學指標檢查等可明確胎兒有無染色體異常情況。ROC曲線分析結果顯示，NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨檢測及聯合檢測的ROC曲線下面積分別為0.802、0.729、0.762、0.905，聯合檢測的ROC曲線面積顯著高于NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨檢測(P<0.05)。提示，3種檢測方法聯合在孕早期胎兒DS檢測中具有較高的篩查效能。綜上所述，采用NT聯合血清PAPP-A、ADAM12檢測診斷DS可明顯提升其檢出率，具有很好的臨床價值。