急性ST 段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后發(fā)生微循環(huán)堵塞的關(guān)聯(lián)因素研究

王仁學(xué)，毛琳霜，姜子超，劉 康，張 穎，凌維維，吳 丹，錢 賡

1 常州江南醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇常州 213000；2 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心 心內(nèi)科，北京 100853

急性ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠狀動(dòng)脈病變導(dǎo)致的一種嚴(yán)重心臟事件，具有發(fā)生率高、病死率高的特點(diǎn)，其首要治療策略是盡快恢復(fù)心肌血流供應(yīng)[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)可早期開通閉塞血管，進(jìn)行血運(yùn)重建，挽救瀕臨壞死的心肌組織，縮小心肌梗死的范圍，改善左心室收縮功能，是STEMI 最有效的治療手段之一。但并非所有患者接受PCI 術(shù)后都會(huì)獲益，心外膜冠狀動(dòng)脈的再開通不能保證心肌再灌注，盡管PCI 術(shù)后相關(guān)梗死動(dòng)脈的血管造影通暢，但仍有超過一半STEMI 患者的心臟磁共振 (cardiac magnetic resonance，CMR)成像顯示微循環(huán)阻塞(microvascular obstruction，MVO)[2]。MVO 指心外膜冠狀動(dòng)脈再灌注后，內(nèi)皮破裂和微血管血栓形成，導(dǎo)致心肌組織灌注不足[3]。MVO 是PCI 術(shù)后左心室重構(gòu)和不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因此早期識(shí)別MVO 的危險(xiǎn)因素，及時(shí)采取干預(yù)措施降低高危患者M(jìn)VO 的發(fā)生率，改善患者臨床預(yù)后是非常重要的。為此，本研究探討急性STEMI 患者行PCI 術(shù)后發(fā)生MVO 的危險(xiǎn)因素，為臨床早期識(shí)別高危患者提供初步依據(jù)。

資料與方法

1 資料 選取2018 年1 月-2020 年12 月就診于常州江南醫(yī)院心內(nèi)科和解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科明確診斷為STEMI 并行急診PCI 手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：STEMI 的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)——入院后行PCI 治療并于術(shù)后1 周進(jìn)行CMR 檢查；PCI 的治療策略、方法、血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指南》標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)合并急慢性感染、嚴(yán)重自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、終末期肝或腎衰竭、惡性腫瘤；有CMR 禁忌證(幽閉恐懼癥或起搏器等)或釓造影劑禁忌證；臨床資料不完整。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間≥30 min，舌下含服硝酸甘油不能解除；心電圖顯示至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高≥0.1 mV，胸導(dǎo)ST 段抬高≥0.2 mV；出現(xiàn)新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯；血清心肌損傷標(biāo)志物升高至少為正常值的兩倍[4]。2)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測(cè)量診室血壓，收縮壓≥140 mmHg 和(或)舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[5]。3)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：多飲、多尿和不明原因的體質(zhì)量減輕，且隨意靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L(隨意血糖濃度為餐后任意時(shí)間的血糖濃度)；空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L，空腹禁止攝入熱量8 h 以上[6]。4)MVO 定義為在釓對(duì)比劑延遲顯像上高信號(hào)區(qū)域內(nèi)的低信號(hào)區(qū)域。

3 Killip 分級(jí)和TIMI 血流分級(jí) 1)Killip 分級(jí)：Ⅰ級(jí)，無明顯心力衰竭；Ⅱ級(jí)，有左心衰竭，肺部啰音＜50%；Ⅲ級(jí)，有急性肺水腫，全肺大、小、干、濕啰音；Ⅳ級(jí)，有心源性休克等不同程度或階段的血流動(dòng)力學(xué)變化[7]。2)TIMI 血流分級(jí)：TIMI 0 級(jí)，無再灌注或閉塞遠(yuǎn)端無血流，梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈完全閉塞，遠(yuǎn)端無造影劑通過；TIMI 1 級(jí)，少量造影劑通過血管阻塞處，但遠(yuǎn)端動(dòng)脈不顯影；TIMI 2 級(jí)，梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈完全顯影，但與正常血管相比血流速度較緩慢；TIMI 3 級(jí)，梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈完全顯影且血流正常[8]。

4 術(shù)后CMR 掃描 所有患者于PCI 術(shù)后1 周行CMR 檢查。采用飛利浦1.5T 全數(shù)字磁共振掃描儀成像。使用釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)掃描(late gadolinium enhancement，LGE)獲得最終心肌梗死范圍圖像。以上數(shù)據(jù)的處理和分析由兩名有經(jīng)驗(yàn)的磁共振心臟診斷醫(yī)師分別獨(dú)立進(jìn)行。若兩名醫(yī)師的分析結(jié)果不一致，則由第3 名醫(yī)師進(jìn)行判定。

5 分析指標(biāo) 收集STEMI 患者臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙史等，既往病史包括心肌梗死史、PCI 史、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)史等。記錄患者入院時(shí)的收縮壓、舒張壓、心率，術(shù)前白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、肌鈣蛋白T、氨基末端腦鈉肽前體(N terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平。記錄患者胸痛癥狀發(fā)作至進(jìn)入導(dǎo)管室時(shí)間(symptomonset-to-lab，SOTL)、術(shù)前心電圖和心臟彩超結(jié)果、術(shù)前及術(shù)后TIMI 分級(jí)、冠狀動(dòng)脈病變狀況、術(shù)中置入支架數(shù)量，分析術(shù)后發(fā)生MVO 的危險(xiǎn)因素。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；STEMI 患者行PCI 術(shù)后發(fā)生MVO相關(guān)危險(xiǎn)因素分析采用單因素及多因素logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 納入患者一般資料 本研究共納入STEMI 患者125 例，其中男性109 例，女性16 例，年齡29~74(56.91±10.85)歲。入組患者中高血壓62 例(49.60%)；糖尿病60 例(48.00%)。根據(jù)心臟磁共振結(jié)果，54 例STEMI 患者接受PCI 術(shù)后發(fā)生MVO，MVO 的發(fā)生率為43.20%。

2 MVO 組與非MVO 組臨床資料比較 MVO 組與非MVO 組在性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往心肌梗死史、PCI 史、CABG 史、吸煙史方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組在血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、NT-proBNP、肌鈣蛋白T、心功能Killip 分級(jí)、前壁心肌梗死方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與非MVO 組比較，MVO 組SOTL 顯著延長(zhǎng)(P=0.029)，術(shù)前白細(xì)胞水平顯著升高(P=0.019)，見表1。兩組在多支病變、罪犯血管、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，MVO組支架置入數(shù)量、術(shù)后TIMI＜3 級(jí)病例數(shù)、心肌梗死范圍＞20%病例數(shù)顯著增加(P均＜0.05)，見表2。

表 1 兩組急性STEMI 患者臨床資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data about patients with acute STEMI between the two groups

3 STEMI 患者 行PCI 術(shù) 后發(fā)生MVO 的logistic回歸分析 以術(shù)后MVO 作為因變量建立二元非條件logistic 回歸分析模型，賦值：0=非MVO、1=MVO，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量納入模型，包括術(shù)前白細(xì)胞水平、術(shù)后TIMI＜3 級(jí)、支架置入數(shù)量、心肌梗死范圍＞20%，并同時(shí)校正SOLT。多因素logistic 回歸分析采用逐步漸進(jìn)法，設(shè)定α入選=0.05，α剔除=0.10。結(jié)果顯示，術(shù)前白細(xì)胞水平(OR：1.157，95%CI：1.008~1.328，P=0.039)、支架置入數(shù)量(OR：1.916，95%CI：1.069~3.436，P=0.029)、心肌梗死范圍＞20%(OR：6.302，95%CI：2.386~16.644，P＜0.001)是急性STEMI 患者急診PCI 術(shù)后發(fā)生MVO 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表 2 兩組急性STEMI 患者PCI 及心臟磁共振指標(biāo)比較Tab. 2 Comparison of PCI and cardiac magnetic resonance parameters between the two groups

表 3 PCI 術(shù)后 MVO 的單因素及多因素logistic 分析Tab. 3 Univariable and multivariable logistic regression analysis for the prediction of MVO after PCI

討 論

微血管功能障礙是急性ST 段抬高型心肌梗死患者接受早期再灌注治療后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的主要原因，其包括MVO 和心肌內(nèi)出血(intramyocardial hemorrhage，IMH)[9-10]。MVO 的發(fā)生與心肌缺血后再灌注損傷有關(guān)，隨著缺血的進(jìn)展，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，毛細(xì)血管通透性增高。當(dāng)進(jìn)行再灌注時(shí)，一方面增加的間質(zhì)壓力超過血管內(nèi)壓，通過外部壓迫導(dǎo)致微血管阻塞；另一方面腫脹的內(nèi)皮細(xì)胞因微血管系統(tǒng)中突然增加的正壓而受損，細(xì)胞碎片堵塞微血管，導(dǎo)致血流減緩或中斷[11]。此外，冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血栓栓塞包括破裂的粥樣硬化斑塊，術(shù)前的自發(fā)性血栓等也是微血管阻塞的原因之一[12]。IMH 被認(rèn)為是MVO 的一種嚴(yán)重形式，其形成的原因主要是冠狀動(dòng)脈微血管嚴(yán)重受損后紅細(xì)胞外滲至心肌內(nèi)[13]。MVO 的存在會(huì)增加患者術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括心力衰竭、再發(fā)心肌梗死和全因死亡等。因此探討MVO 發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并以此指導(dǎo)STEMI患者PCI 術(shù)后MVO 危險(xiǎn)分層是十分重要的。通過多因素logistic 回歸分析，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前白細(xì)胞水平、術(shù)中置入支架數(shù)量和心肌梗死面積＞20%是MVO 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

STEMI 多是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂或繼發(fā)血栓導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管持續(xù)、完全閉塞，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)心肌發(fā)生嚴(yán)重而持久的急性缺血所致[14]。炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、病變進(jìn)展、破裂及血栓形成的過程中。白細(xì)胞作為一種炎癥標(biāo)志物，可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的程度，在急性心肌梗死患者中常升高。心肌局部損傷引起的炎癥反應(yīng)使白細(xì)胞升高，活化的白細(xì)胞增加了血管阻力；白細(xì)胞還能釋放大量白細(xì)胞因子，當(dāng)心外膜血管被開通時(shí)，白細(xì)胞和氧自由基導(dǎo)致的缺血再灌注損傷會(huì)損害微血管的功能，增加MVO 的發(fā)生率[15]。術(shù)前行常規(guī)白細(xì)胞水平檢測(cè)有助于早期識(shí)別高危患者，對(duì)于高危患者應(yīng)給予保護(hù)性的輔助治療，如使用腺苷、維拉帕米、血小板糖蛋白抑制劑(GPⅡb/Ⅲa 抑制劑)、硝酸酯類藥物等[16-18]。同時(shí)，白細(xì)胞主要是通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致MVO，基于這一原理，具有抗炎作用的藥物對(duì)MVO 是否有預(yù)防作用值得進(jìn)一步研究。

PCI 術(shù)中置入支架的數(shù)量與心肌的灌注程度及患者預(yù)后不呈正比，置入較多支架的血管往往病變復(fù)雜，當(dāng)病變血管合并大量血栓時(shí)，置入支架開通閉塞處會(huì)導(dǎo)致這些血栓發(fā)生脫落并隨血流堵塞遠(yuǎn)處的微血管；當(dāng)病變血管鈣化嚴(yán)重時(shí)，支架與血管壁不能完美貼合，使支架內(nèi)形成急性或亞急性血栓；冠狀動(dòng)脈發(fā)生彌漫性病變形成多處狹窄時(shí)，如果對(duì)多處非責(zé)任狹窄也進(jìn)行支架置入處理，會(huì)增加操作時(shí)間和造影劑用量，使心肌微循環(huán)受損的風(fēng)險(xiǎn)升高[19]。本研究為臨床醫(yī)生的決策提供初步依據(jù)，STEMI 患者行急診PCI 時(shí)是否置入支架及置入支架的數(shù)量應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行理性分析，特別是對(duì)于術(shù)前血常規(guī)提示白細(xì)胞水平較高的患者，此時(shí)置入支架恢復(fù)灌注相當(dāng)于另一次打擊，應(yīng)使患者嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)得到控制后再進(jìn)行處理，延遲支架置入不僅能減少M(fèi)VO 的發(fā)生率，還能使部分患者避免支架置入，給患者帶來較大的臨床獲益。本研究還發(fā)現(xiàn)心肌梗死范圍＞20%的患者發(fā)生MVO 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，優(yōu)化患者從胸痛癥狀出現(xiàn)到進(jìn)入導(dǎo)管室的過程、減少心肌總?cè)毖獣r(shí)間是縮小心肌梗死范圍的首要步驟。此外，在進(jìn)行再灌注治療時(shí)輔助使用抗血小板藥、血管擴(kuò)張藥或他汀類等藥物可縮小心肌梗死面積[20]。

綜上所述，術(shù)前白細(xì)胞水平、置入支架數(shù)量和心肌梗死面積＞20%是STEMI 患者行PCI 術(shù)后發(fā)生MVO 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些預(yù)測(cè)指標(biāo)在STEMI 患者的治療過程中均可常規(guī)獲得，具有較高的臨床可行性，早期關(guān)注這些指標(biāo)有利于識(shí)別高危患者。本研究為非多中心、小樣本回顧性研究，且女性患者例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚，為進(jìn)一步明確各種危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)MVO 的效力，仍需要開展大規(guī)模、多中心和前瞻性的研究；同時(shí)本研究缺少對(duì)患者PCI 術(shù)后心臟主要不良事件發(fā)生情況的隨訪，無法探究這些危險(xiǎn)因素對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。