運(yùn)動訓(xùn)練對改善慢性阻塞性肺疾病癥狀的研究進(jìn)展

王 震，趙 帥，張利敏，焦光宇

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 第一呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧沈陽 110004

肺康復(fù)治療是改善患者呼吸困難癥狀、提高患者功能性運(yùn)動能力、降低患者住院率和病死率的重要方法，其中運(yùn)動訓(xùn)練被認(rèn)為是肺康復(fù)的核心部分，主要包括有氧訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練、柔韌性訓(xùn)練及呼吸肌訓(xùn)練等，一般來說運(yùn)動訓(xùn)練的時間越長越好，建議至少6~8 周，同時關(guān)于有氧運(yùn)動頻率，建議每周進(jìn)行3~5 次20~60 min 的訓(xùn)練[1]。Neunh?userer 等[2]在研究運(yùn)動訓(xùn)練和補(bǔ)充氧氣對慢性阻塞性肺疾病患者最大運(yùn)動能力的影響時，明確強(qiáng)調(diào)運(yùn)動訓(xùn)練在這類患者治療中起到的基石作用。慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，是呼吸系統(tǒng)中的常見病和多發(fā)病，呼吸困難或活動性呼吸困難是慢阻肺最常見的癥狀。其癥狀由多種原因引起：1)肺通氣和氣體交換功能異常；2)心血管功能異常；3)呼吸肌功能異常；4)大腦活動異常。慢阻肺還可出現(xiàn)其他癥狀，如下肢功能障礙、焦慮、恐慌等認(rèn)知行為異常，還可能因長期慢性炎癥引起端粒縮短，導(dǎo)致壽命縮短和免疫功能低下[3]。本文主要就運(yùn)動訓(xùn)練改善以上癥狀的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動訓(xùn)練改善呼吸困難的作用機(jī)制

1.1 改善通氣、氣體交換 慢阻肺患者由于肺彈性回縮力降低和氣道阻力增加導(dǎo)致肺排空時間增加，同時持續(xù)性氣流受限和過度充氣導(dǎo)致肺泡最大通氣量受限，增加了肺通氣的需求，加重了呼吸肌的負(fù)擔(dān)，使呼吸困難加重[4]。由于慢阻肺患者大多伴有低氧血癥，缺氧通過刺激外周化學(xué)感受器直接增加肺通氣，并通過產(chǎn)生乳酸間接增加肺通氣[5]。運(yùn)動訓(xùn)練通過刺激肌肉，增加了毛細(xì)血管密度、線粒體數(shù)量和有氧酶的濃度，從而提高了肌肉中線粒體的氧傳遞能力和氧化功能，一定程度上減少了乳酸的產(chǎn)生，同時降低了緩沖乳酸的HCO3-水平，隨著CO2和H+的產(chǎn)生減少，患者的呼吸困難得以緩解；同時在一定的運(yùn)動訓(xùn)練下可減少動態(tài)過度充氣，提高患者的運(yùn)動耐力[2]。在Miki 等[6-7]的研究中，重度和極重度慢阻肺患者通過呼氣壓力負(fù)荷訓(xùn)練增加了呼氣潮氣量，減少了殘氣量，并延長了呼氣時間，改善了運(yùn)動耐力。

1.2 改善心血管功能 慢阻肺可以引起心血管功能異常，而心血管功能異常反過來又會加重呼吸困難，其中最主要是血管因素(如缺氧導(dǎo)致的血管收縮、血管損傷)引起的肺血管阻力增加。隨著病情進(jìn)展，肺動脈壓持續(xù)升高，超過右心室代償能力，進(jìn)而導(dǎo)致右心室擴(kuò)大和右心衰；同時肥大的右心室還有可能通過室間隔移位影響左心室功能，為了滿足運(yùn)動的需求，會使心臟功能進(jìn)一步降低，引起呼吸困難。

有氧運(yùn)動訓(xùn)練提高患者運(yùn)動耐力、改善呼吸困難、改善最大心輸出量，這是心臟尺寸擴(kuò)大、收縮力改善和血量增加的結(jié)果。個體化的運(yùn)動訓(xùn)練可調(diào)節(jié)miR-221、miR-92a、miR-21 和miR-17 的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)氧化酶和抗氧化酶，產(chǎn)生更多的NO 并改善血管內(nèi)皮功能[8]。Merlo 等[9]對慢阻肺患者進(jìn)行了為期8 周的運(yùn)動訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練可以增加血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，從而改善患者的心血管功能。Paula 等[10]比較了進(jìn)行運(yùn)動訓(xùn)練與未進(jìn)行運(yùn)動訓(xùn)練小鼠的股動脈結(jié)構(gòu)并進(jìn)行分子分析，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練后miRNA-124a、miRNA-155的低表達(dá)和內(nèi)皮一氧化氮合酶的高表達(dá)都有助于產(chǎn)生較高的一氧化氮，促進(jìn)內(nèi)皮的舒張，還發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練后的動脈中銅鋅超氧化物歧化酶(Cu/Znsuperoxide dismutase，Cu/Zn-SOD)和細(xì)胞外超氧化物歧化酶表達(dá)增加以及它們的藥理學(xué)清除活性對乙酰膽堿誘導(dǎo)反應(yīng)有增加作用，有助于動脈血管的松弛。

1.3 改善呼吸肌功能 膈肌作為人體主要呼吸肌，對呼吸通氣有重要作用。盡管膈肌有較好的適應(yīng)性，但慢阻肺患者由于過度充氣會造成膈肌負(fù)荷增加。同時患者膈肌纖維縮短速度的增加，會進(jìn)一步導(dǎo)致功能性吸氣肌無力，機(jī)體為了代謝需求，大腦運(yùn)動中樞至呼吸肌的吸氣神經(jīng)驅(qū)動必須增加到最大值，可能引起呼吸困難[11]。且慢阻肺可導(dǎo)致肺外損傷，如膈肌功能障礙，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致慢阻肺患者膈肌功能障礙的主要因素之一。

運(yùn)動訓(xùn)練主要通過以下機(jī)制改善膈肌氧化應(yīng)激所致的功能障礙：1)加速自由基的清除，減少氧化修飾和損傷，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，通過激活膈肌中的抗氧化劑來改善膈肌功能；2)降低氧化酶的活性；3)改善線粒體功能[12]。Morton 等[13]發(fā)現(xiàn)耐力運(yùn)動訓(xùn)練可以增加運(yùn)動肌和膈肌中線粒體抗氧化劑超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)含量，有助于保護(hù)膈肌，防止肌肉萎縮，還可增加膈肌中熱休克蛋白72(heat shock protein 72，HSP72)，實(shí)現(xiàn)運(yùn)動介導(dǎo)的對呼吸機(jī)致膈肌萎縮的保護(hù)，對膈肌的保護(hù)起到重要作用[14-15]。Li 等[16]通過對代謝物途徑的分析，確認(rèn)了運(yùn)動訓(xùn)練主要以煙酸和煙酰胺代謝以及精氨酸和脯氨酸代謝這兩條途徑來改善膈肌的功能。

1.4 改善大腦活動異常 由于呼吸的吸氣神經(jīng)驅(qū)動(inspiratory neural drive，IND)與呼吸系統(tǒng)的同步動態(tài)反應(yīng)之間的關(guān)系遭到破壞，呼吸困難會隨著IND 的增加而加重[17]。其機(jī)制有：1)CO2的產(chǎn)生增加；2)呼氣肌負(fù)荷增加/無力；3)麥角受體激活增強(qiáng)；4)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活增加；5)臨界動脈氧飽和度降低；6)心血管傳入活動改變[18]。運(yùn)動訓(xùn)練可以持續(xù)刺激大腦活動，改善因IND 而引起的呼吸困難，提高患者的運(yùn)動耐力。另外，高強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練可以降低乳酸、CO2產(chǎn)量和分鐘通氣量，酸堿的改變可以激活中樞和外周化學(xué)感受器以減少IND 和呼吸困難[17]。Herigstad 等[19]對31例慢阻肺患者進(jìn)行運(yùn)動訓(xùn)練，通過大腦功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)呼吸困難的變化與運(yùn)動訓(xùn)練對大腦刺激網(wǎng)絡(luò)的活動變化呈負(fù)相關(guān)。

2 運(yùn)動訓(xùn)練改善下肢功能障礙的作用機(jī)制

下肢肌肉功能障礙在患有慢阻肺疾病的個體中很常見，且是其運(yùn)動受限的一個重要原因。其機(jī)制有：1)長期炎癥導(dǎo)致肌肉萎縮和再生受損；2)活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生速率與組織抗氧化能力之間的不平衡改變肌肉蛋白質(zhì)的完整性；3)缺氧；4)活動較少而引起的失用性萎縮；5)長期服用皮質(zhì)類固醇藥物會抑制蛋白質(zhì)的合成[20]。且它的主要特點(diǎn)是從Ⅰ型肌纖維轉(zhuǎn)變?yōu)棰蛐图±w維，氧化能力喪失，毛細(xì)血管密度降低，肌纖維萎縮/減少導(dǎo)致肌肉質(zhì)量嚴(yán)重下降。

2.1 改善肌肉構(gòu)成 運(yùn)動訓(xùn)練可能會改變肌生成、蛋白質(zhì)合成和分解之間的平衡，有利于慢阻肺患者運(yùn)動誘導(dǎo)的合成代謝，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練之后，胰島素生長因子-1 和其同種型機(jī)械生長因子(mechano growth factor，MGF)的mRNA 表 達(dá) 增加，促進(jìn)肌肉細(xì)胞的生長和增殖，同時IGF-1 又可以激活PI3K-AKT 途徑，從而促進(jìn)肌肉細(xì)胞生長[20-21]。Latimer 等[22]通過比較經(jīng)皮神經(jīng)肌肉電刺激和抗阻運(yùn)動對慢阻肺患者骨骼肌mRNA 表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動對mRNA 豐度有廣泛的影響，能夠最大化影響慢阻肺患者肌肉的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。另一方面，Pérez-López 等[23]發(fā)現(xiàn)在肌肉劇烈收縮可能會促進(jìn)IL-15 的產(chǎn)生，同時伴隨STAT3的激活，促進(jìn)肌肉細(xì)胞的生長增殖。而 IL-15 在刺激骨骼肌線粒體生物合成、脂肪氧化、葡萄糖攝取和肌肉生長中起重要作用。

2.2 改善肌肉纖維構(gòu)成 肌肉纖維分為易氧化耐疲勞的慢收縮Ⅰ類纖維、易酵解易疲勞的快收縮Ⅱ類纖維和兩者之間的Ⅱa、Ⅱx 纖維。耐力訓(xùn)練(單獨(dú)或與阻力訓(xùn)練結(jié)合)或高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練可能會改善慢阻肺患者的肌肉毛細(xì)血管化，尤其是高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練，似乎是反轉(zhuǎn)Ⅰ型到Ⅱ型肌纖維的最有效干預(yù)措施[20]。Costes 等[24]研究納入23 例慢阻肺患者，觀察到運(yùn)動訓(xùn)練后肌纖維橫截面積和毛細(xì)血管纖維比顯著增加。Kang 等[25]研究中發(fā)現(xiàn)，IL-15 通過激活Jas-STAT 通路刺激纖維/脂肪生成祖細(xì)胞的增殖，促進(jìn)肌纖維的再生。另外，耐力運(yùn)動訓(xùn)練還可以增加骨骼肌中HSP72 的含量，以增加線粒體生物發(fā)生/周轉(zhuǎn)、預(yù)防蛋白的水解，防止肌肉萎縮[15]。

2.3 改善氧化還原狀態(tài) 氧化應(yīng)激是慢阻肺患者肌肉功能障礙的主要因素。一方面是由于活性氧和活性氮的產(chǎn)生與抗氧化機(jī)制之間的不平衡造成；另一方面是蛋白質(zhì)羰基化水平升高，改變了蛋白質(zhì)功能，破壞了正常細(xì)胞功能和生理機(jī)制，影響骨骼肌的質(zhì)量[26]。Ryrs?等[27]提出慢阻肺患者在耐力和阻力訓(xùn)練后肌肉的超氧化物歧化酶含量增加，可能導(dǎo)致活性氧清除增強(qiáng)，增加了肌肉的抗氧化能力。同時Alcazar 等[26]通過對慢阻肺的老年患者進(jìn)行12 周的力量訓(xùn)練結(jié)合高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)同步訓(xùn)練對患者血液蛋白羰基化水平有積極的影響。Wang 等[28]證明了有氧運(yùn)動降低了慢阻肺患者的丙二醛和髓過氧化物酶水平，增加了谷胱甘肽和超氧化物歧化酶水平，減輕了慢阻肺的氧化應(yīng)激損傷并調(diào)節(jié)了氧化/抗氧化平衡。

3 運(yùn)動訓(xùn)練改善大腦認(rèn)知行為異常的作用機(jī)制

慢性呼吸系統(tǒng)疾病與焦慮、抑郁和其他心理功能障礙的風(fēng)險增加有關(guān)。在慢阻肺患者中，一些研究者認(rèn)為焦慮和抑郁是由于身體功能受損以及較高的住院率和死亡率導(dǎo)致的[29]。另有研究顯示，當(dāng)通過化學(xué)刺激和機(jī)械反應(yīng)的解偶聯(lián)實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)神經(jīng)機(jī)械分離時，大腦邊緣和旁邊緣中心的激活增加，結(jié)合交感神經(jīng)過度激活，造成焦慮等心理功能障礙[17]。

運(yùn)動訓(xùn)練可以增加患者的血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子-1 等，從而促進(jìn)腦灌注，改善認(rèn)知能力[30]。Falck 等[31]的研究也表明運(yùn)動訓(xùn)練可以改善身體和認(rèn)知功能，且兩者之間相互關(guān)聯(lián)。Martland 等 [32]檢索33 篇系統(tǒng)評價，得出在高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練后抑郁和焦慮的嚴(yán)重程度有顯著改善的結(jié)論。Lavoie 等[33]發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者的焦慮和抑郁隨著身體活動或運(yùn)動能力的增加而減少，認(rèn)知功能隨著運(yùn)動能力的增加而改善。且運(yùn)動可改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，特別是通過改變大腦皮質(zhì)的可塑性，減緩灰質(zhì)和白質(zhì)的萎縮，改變大腦額葉、頂葉和顳葉的結(jié)構(gòu)和功能，并增加海馬體的體積，維持慢阻肺患者認(rèn)知功能的穩(wěn)定性[30]。

4 運(yùn)動訓(xùn)練改善端粒長度、延長壽命的作用機(jī)制

端粒通過充當(dāng)染色體末端部分的帽子來保護(hù)攜帶信息的脫氧核糖核酸的完整性，端粒的長度隨著年齡的增加而減少，這會導(dǎo)致細(xì)胞的衰老。對于慢阻肺患者，有研究顯示長期的炎癥狀態(tài)會導(dǎo)致平均白細(xì)胞端粒長度較健康組短，且相對于普通人大約每年減少183 bp，其原因與氣流受限、健康相關(guān)生活質(zhì)量降低、端粒縮短速度加快和死亡率增加有關(guān)[34]。

Wan 等[34]在慢阻肺人群白細(xì)胞端粒長度的研究中發(fā)現(xiàn)，其長度與運(yùn)動能力存在顯著關(guān)聯(lián)：1)運(yùn)動訓(xùn)練促使端粒重復(fù)因子上調(diào)，保護(hù)端粒免于縮短；2)運(yùn)動訓(xùn)練有助于降低慢性炎癥，增強(qiáng)個體的炎癥標(biāo)志物水平(如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、核因子κB、阻遏-激活蛋白1 等炎癥相關(guān)蛋白可能參與端粒縮短的過程)；3)長期運(yùn)動訓(xùn)練會降低氧化應(yīng)激，從而保護(hù)端粒免受過量活性氧造成的縮短；4)運(yùn)動刺激衛(wèi)星細(xì)胞(骨骼肌細(xì)胞前體，其數(shù)量與骨骼肌端粒長度呈正相關(guān))，從而抵消隨衰老而發(fā)生的衛(wèi)星細(xì)胞的衰退[8]。Denham和Sellami[35]發(fā)現(xiàn)，與不活躍的運(yùn)動員相比，耐力運(yùn)動員可通過增加白細(xì)胞端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶延長端粒的表達(dá)和端粒酶的活性以減輕端粒磨損，最終延長壽命。

5 運(yùn)動訓(xùn)練改善免疫反應(yīng)功能的作用機(jī)制

慢阻肺的特征是慢性炎癥反應(yīng)，涉及炎癥介質(zhì)和效應(yīng)細(xì)胞。其中中性粒細(xì)胞的蓄積是導(dǎo)致慢阻肺的關(guān)鍵機(jī)制，還有可能由于中樞和效應(yīng)記憶細(xì)胞的減少、患者基因表達(dá)的改變、T 細(xì)胞激活和MHC 蛋白合成基因表達(dá)減少而導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量減少[36]。

運(yùn)動訓(xùn)練可以通過改變免疫細(xì)胞的數(shù)量來改善免疫功能，Wang 等[28]在實(shí)驗(yàn)中觀察到有氧運(yùn)動阻止了中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加；同時沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，Sirt1)具有調(diào)節(jié)炎癥的作用，而慢阻肺患者與正常人相比，Sirt1 水平顯著降低，但在有氧運(yùn)動后激活了Sirt1 的表達(dá)，改善了慢阻肺的免疫功能。另外運(yùn)動訓(xùn)練可以增加T 細(xì)胞表面CD25 或CD69 的表達(dá)。Fernandes 等[36]對患者進(jìn)行為期12 周的運(yùn)動訓(xùn)練，通過運(yùn)動前后Ki-67 的表達(dá)知CD4+T 細(xì)胞含量顯著增加，患者的免疫反應(yīng)得到改善，病情惡化和住院次數(shù)得以減少。有研究表明，白色脂肪組織分泌的脂肪因子(Chemerin)參與慢阻肺的炎癥反應(yīng)，不同的Chemerin 異構(gòu)體可能表現(xiàn)出抗炎或促炎作用，而運(yùn)動訓(xùn)練可能選擇性地抑制促炎作用并促進(jìn) Chemerin 抗炎形式的表達(dá)，Wnt信號通路和過氧化物酶體增殖物激活受體γ 可能參與了運(yùn)動對Chemerin 的調(diào)控機(jī)制[37]。

6 結(jié)語

運(yùn)動訓(xùn)練對改善慢阻肺患者癥狀具有重要的作用，但目前運(yùn)動訓(xùn)練改善許多慢性疾病癥狀的機(jī)制還尚未完全明確，有待進(jìn)一步的研究和探討。越來越多的證據(jù)顯示運(yùn)動訓(xùn)練作為肺康復(fù)的核心部分，能夠最大限度地改善患者的生活質(zhì)量，降低患者的死亡率和病死率，在改善慢阻肺疾病癥狀方面可能優(yōu)于其他療法。因此臨床醫(yī)生應(yīng)重視并掌握康復(fù)訓(xùn)練的治療方案，同時更應(yīng)鼓勵患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練治療。