IGF-1在生長激素缺乏癥中的診斷價值

趙睿冰，宋文惠，陳曉娟

(1.山西醫(yī)科大學兒科醫(yī)學系，太原 030001； 2.山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，太原 030001)

生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是由于腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于生長激素分子結構異常、受體異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病，GHD的發(fā)病率為1/4 000～1/3 500[1-2]，是兒童身材矮小的一個原因。臨床上，對疑似GHD矮小患者的正確診斷評估至關重要，漏診或假陽性均會給患兒帶來巨大的不利影響。生長激素激發(fā)試驗一直被認為是診斷GHD的重要依據(jù)，但存在局限性，故難以作為GHD診斷的“金標準”[3-4]。此外，生長激素激發(fā)試驗操作的復雜性及其導致的患兒痛苦體驗也是臨床面臨的主要問題，故應減少不必要的生長激素激發(fā)試驗。隨著近年對胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的研究及檢測方法的完善，IGF-1用于診斷GHD受到廣泛關注[4-5]。本研究主要探討生長激素激發(fā)試驗峰值和IGF-1診斷GHD的一致性，以期為診斷GHD提供更多的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年8月至2020年8月山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的661例矮小癥患兒作為研究對象，其中男386例、女275例，年齡3～15歲，平均(8±3)歲；身高85.5～159.7 cm，平均(117.1±14.8) cm；出生體重1 500～4 500 g，平均(3 100±500) g；體質(zhì)指數(shù)12.8～23.6 kg/m2，平均(15.6±2.3) kg/m2。根據(jù)生長激發(fā)試驗峰值水平分為GHD組(生長激素峰值<10 μg/L，229例)和非GHD組(生長激素峰值≥10 μg/L，432例)。

納入標準：①患兒均符合矮小癥診斷標準[6]；②臨床資料完整。排除標準：①合并其他內(nèi)分泌相關疾病，如甲狀腺疾病、腎上腺疾病、糖尿??；②遺傳代謝性疾病、骨骼發(fā)育異常、慢性疾病以及染色體疾病。

1.2方法

1.2.1身高以及IGF-1的測定 依據(jù)2005年中國九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查結果作為身高判斷標準[7]。測量方法：被測量者光腳，以立正的姿勢站在身高計的底板上，腳跟、骶骨部及兩肩胛間緊靠身高計的立柱上，移動身高計的水平板至被測量人的頭頂，測量者視線與水平板平齊讀出數(shù)值，結果精確值0.1 cm。采集靜脈血2 mL，使用化學發(fā)光免疫分析儀(德國西門子公司生產(chǎn)，型號：2000XP)及相關配套試劑盒，采用酶增強化學發(fā)光法測定IGF-1水平，血糖監(jiān)測采用羅氏血糖儀(德國羅氏公司生產(chǎn)，型號：卓越精采型)行快速末梢血糖檢測。所有操作按照試劑盒說明進行。

1.2.2生長激素激發(fā)試驗 采用胰島素聯(lián)合左旋多巴進行生長激素激發(fā)試驗。禁食水8 h后于清晨安靜狀態(tài)下進行，患兒取平臥位，檢測生長激素水平及即時血糖，隨后立即予短效胰島素(0.1～0.15) IU/kg+0.9%氯化鈉溶液2 mL混勻后緩慢靜脈推注，同時口服左旋多巴10 mg/kg，于胰島素靜脈注射后30、60、90 min時分別檢測生長激素水平，試驗過程中應密切監(jiān)測患兒血糖，血糖最低值小于基礎值50%或≤2.8 mmol/L為試驗成功標志。

1.3評價指標

1.3.1生長激素峰值 生長激素峰值<5 μg/L為完全缺乏；5～10 μg/L為部分缺乏；>10 μg/L為正常。IGF-1的判讀參考與年齡匹配的血清IGF-1兒科參考范圍[8]。

1.3.2體質(zhì)指數(shù)及身高標準差積分 體質(zhì)指數(shù)=體重(kg)/身高2(m2)；身高標準差積分=(身高-同齡同性別正常兒童平均身高)/同齡同性別正常兒童身高標準差。

1.3.3一致性分析 IGF-1取-2SD作為截斷值，生長激素峰值分別取5、7、10 μg/L作為截斷值，并以該截斷值作為診斷GHD的判斷標準，評價IGF-1和生長激素峰值診斷GHD的一致性。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別構成比、年齡、體質(zhì)指數(shù)、出生體重比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，GHD組身高標準差積分低于非GHD組(P<0.05)，見表1。

表1 GHD組與非GHD組一般資料比較

2.2兩組IGF-1水平比較 GHD組與非GHD組IGF-1水平分布比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.719，P=0.030)，GHD組IGF-1水平高于均值的占比低于非GHD組，而處于-2SD～均值、低于-2SD的占比高于非GHD組(P<0.05)，見表2。

表2 GHD組與非GHD組IGF-1水平分布比較 [例(%)]

2.3生長激素峰值和IGF-1診斷GHD的一致性 當生長激素峰值分別取截斷值5、7、10 μg/L時，IGF-1取截斷值-2SD時，兩者診斷GHD的一致性Kappa值分別為0.004、0.004、0.014。見表3。

表3 生長激素峰值和IGF-1診斷GHD的一致性分析 (例)

3 討 論

下丘腦-垂體-IGF-1軸是生長發(fā)育的主要激素調(diào)節(jié)因子，生長激素和IGF-1是其中的關鍵成分[9]。生長激素是由191個氨基酸組成的單鏈多肽，由腺垂體嗜堿粒細胞合成和分泌，其促進生長的作用主要通過刺激肝臟合成IGF-1的產(chǎn)生來實現(xiàn)。目前GHD的診斷依靠生長激素水平的測定，生理狀態(tài)下，垂體前葉以脈沖方式分泌生長激素(每天約10個脈沖)，且受睡眠、運動、攝食和應激的影響，故單次測定血生長激素水平不能真正反映機體的生長激素分泌情況[1,10]，故臨床對疑診GHD患兒通常行生長激素藥物激發(fā)試驗，以判斷垂體分泌生長激素的功能存在一定的局限性。

生長激素激發(fā)試驗是目前主要診斷GHD的手段，首先，激發(fā)藥物的選擇會直接影響生長激素峰值的結果，胰島素耐量試驗被認為是檢測成人GHD的金標準，但兒童GHD的首選檢測方法還未達成共識[10]。研究顯示，胰島素耐量測試作為第一次測試的假陽性率較高[11]。其次，激發(fā)試驗的可重復性欠佳，同一刺激物的兩次激發(fā)試驗結果可能不同[12]。另外，激發(fā)試驗的結果還受到肥胖及青春期發(fā)育等因素的影響。Stanley等[13]發(fā)現(xiàn)，50%的體質(zhì)指數(shù)大于1SD的矮小癥患者的激發(fā)試驗生長激素峰值<7 μg/L，僅4%的患者體質(zhì)指數(shù)為0～1SD，提示部分陽性結果是由肥胖導致的假陽性[4]。另有學者認為，性激素預充可能提高生長激素激發(fā)試驗的特異性[14-15]。青春期兒童的高水平性激素可促進生長激素的分泌，并對檢測結果造成影響，因此目前尚無標準化的接受性激素預充青春期兒童診斷GHD的截斷值[16]。鑒于生長激素藥物激發(fā)試驗具有以上局限性，且在短時間的及試驗過程中完成試驗可能存在風險，所以生長激素激發(fā)試驗不應作為診斷GHD的首選檢查，因此，急需尋找并確定更敏感、精確的臨床診斷GHD的篩查標準。

IGF-1是由一個IGF-1分子、一個IGF結合蛋白-3分子和一個酸不穩(wěn)定亞單位分子組成的三元復合體，這種復合體有助于延長IGF-1血清半衰期，所以血IGF-1水平相對穩(wěn)定，且無脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化，能較好地反映內(nèi)源性生長激素的分泌狀態(tài)，是評價GHD的一種成熟的篩選工具[1,17-19]。目前研究認為，IGF-1和IGF結合蛋白-3正常(>0SD)患者的GHD發(fā)病率幾乎為0，因此這類矮小癥患兒不必再行生長激素激發(fā)試驗[5,20-21]。相反，如果生長遲緩嚴重，骨齡明顯落后，IGF-1和IGF結合蛋白-3明顯較低(<-2SD)，且缺乏其他由垂體前葉分泌的激素，在不進行生長激素刺激試驗的情況下對GHD進行診斷是合理的，特別是在已知的下丘腦-垂體疾病和(或)其治療[如腦手術和(或)放療]的情況下，但需要排除可能導致IGF-1血清濃度降低的情況(營養(yǎng)不良、慢性失代償疾病等)[5,9]。IGF-1的檢測受多種因素的影響，其檢測值與生長激素峰值的關系仍需進一步驗證。本研究結果顯示，GHD組IGF-1處于-2SD以及均值水平以下的比例均高于非GHD組，而GHD組均值以上IGF-1水平的占比低于非GHD組(P<0.05)，表明GHD組IGF-1水平更低，提示IGF-1能較好地反映內(nèi)源性生長激素的分泌狀態(tài)。IGF-1能較好地反映內(nèi)源性生長激素的分泌狀態(tài)，通過進一步研究探究IGF-1能否取代生長激素激發(fā)試驗，以分析IGF-1和生長激素峰值在診斷GHD的一致性。目前我國遵循的標準為生長激素激發(fā)試驗生長激素峰值<10 μg/L為異常。本研究分別取5 μg/L、7 μg/L及10 μg/L作為生長激素峰值的截斷值，IGF-1以-2SD水平為截斷值，進行Kappa一致性檢驗，上述兩項指標診斷GHD的Kappa值分別為0.004、0.004、0.014，提示IFG-1診斷GHD時不能完全替代生長激素峰值，但在協(xié)同診斷GHD中具有重要的作用。

兒童GHD的診斷目前仍然缺乏“金標準”，由于生長激素激發(fā)試驗操作繁瑣，且存在一定局限性，對于疑似GHD患兒，不建議將生長激素激發(fā)試驗作為首選檢查，而應首先行IGF-1篩查，IGF-1正?；純嚎膳懦鼼HD，當IGF-1水平處于均值或以下時，建議行生長激素激發(fā)試驗，并結合患兒出生喂養(yǎng)史、生長發(fā)育史、家族史、體格檢查、其他實驗室指標、影像學檢查等明確GHD診斷。本研究通過分析IGF-1、生長激素激發(fā)實驗與GHD的關系，為GHD的診治提供了一定理論支持，但存在研究樣本量小、研究對象來源局限、研究結果代表性稍差等不足。未來仍需要通過豐富數(shù)據(jù)資源提高數(shù)據(jù)的可靠性，并進行相關深入研究，以為更科學的兒童GHD診斷標準的制訂提供幫助。

綜上所述，在GHD的診斷中，IGF-1具有一定的臨床價值，但僅可作為生長激素激發(fā)試驗前的篩選指標，并不能取代生長激素激發(fā)試驗。