奧沙利鉑聯合卡培他濱對結腸癌術后輔助化療的臨床療效及血清CD3+、CD4+、CD8+水平的影響

鐘鋒，張霄程

(河北醫科大學附屬醫院 廊坊市人民醫院普外科，河北 廊坊 065000)

結腸癌是臨床常見的消化道腫瘤，好發于結腸與乙狀結腸交界處，其發病率居我國消化道腫瘤的第2位，死亡率居惡性腫瘤的第5位，且近年來其發病率呈明顯上升趨勢，對患者及其家庭與社會均造成沉重負擔[1]。目前結腸癌以手術治療為主，但該病早期癥狀不典型，多數患者就診時已進入進展期，單純以手術治療效果不佳，術后需配合輔助化療以預防腫瘤的復發和轉移[2]。奧沙利鉑與卡培他濱是臨床常用的廣譜化療藥物，其中奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥，在抗癌及安全性方面較傳統的順鉑具有更大優勢；卡培他濱是新型的氟尿嘧啶類抗癌藥物，與多種抗腫瘤藥物均有協同作用[3-4]。臨床研究證實，在卡陪他濱的基礎上增加奧沙利鉑對晚期結腸癌患者具有良好的治療效果，不良反應發生率較低，且聯合治療能有效延長患者的生存時間[5-6]。本研究旨在探討奧沙利鉑聯合卡培他濱對結腸癌術后輔助化療的療效及血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平的影響，以為結腸癌患者術后輔助化療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2016年6月在廊坊市人民醫院接受手術治療的88例結腸癌患者作為研究對象，按照隨機數字法分為對照組和觀察組，各44例。納入標準：①均實施手術治療，術后病理檢測確診為結腸癌，符合《結直腸癌診療規范(2010年版)》[7]中結腸癌的診斷標準；②病理分期為Ⅱ～Ⅲ期，且存在高危因素[8]。排除標準：①合并其他器官惡性腫瘤者；②存在嚴重的心、肝、腎等重要器官功能障礙者；③妊娠期、哺乳期女性。其中，對照組男25例、女19例；年齡33～85歲，平均(55.3±10.2)歲；病理分期：Ⅱ期25例、Ⅲ期19例。觀察組男24例、女20例；年齡35～86歲，平均(56.5±10.5)歲；病理分期：Ⅱ期23例、Ⅲ期21例。兩組患者的性別、年齡、病理分期等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經廊坊市人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2治療方法 對照組予以卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司生產，批號：SH 20140225)輔助化療，餐后30 min內水吞服，每次1 250 mg/m2，每日2次，連續用藥14 d后停藥7 d，21 d為1個療程，共治療3個療程。

觀察組在對照組的基礎上聯合應用奧沙利鉑(深圳海王藥業有限公司生產，批號：141223)輔助化療，每次130 mg/m2，每日1次，混合0.5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，滴注時間3～6 h，用藥后停藥20 d，21 d為1個療程，卡培他濱服用方法同對照組，共治療3個療程。

1.3觀察指標及療效判斷標準 ①臨床療效。化療后(化療療程結束后2周)，根據《實體瘤療效評價標準(RECIST)指南1.1版(北京，2009)》[9]中的療效判斷標準分為緩解：靶病灶完全消失，且維持時間>4周；部分緩解：靶病灶最大直徑之和減少>30%，且維持時間>4周；疾病穩定：靶病灶最大直徑之和縮小≤30%或增加<20%；疾病進展：靶病灶最大直徑之和增加≥20%或出現新發病灶。總有效率=(緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。②血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。分別于化療前、化療后(化療療程結束后2周)抽取患者外周空腹靜脈血4 mL，以離心半徑20 cm、3 000 r/min離心10 min，留取上層血清，采用FACSCalibur流氏細胞儀(美國BD醫療器械有限公司生產)檢測患者外周血清CD3+、CD4+、CD8+水平。③腫瘤標志物水平。分別于化療前、化療后(化療療程結束后2周)抽取患者外周空腹靜脈血6 mL，分兩等份于干燥試管和含有乙二胺四乙酸作抗凝劑的試管，均以離心半徑20 cm、2 000 r/min離心20 min，留取上層血清，采用AXYM免疫自動分析儀(美國雅培制藥有限公司生產)檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199水平，所有操作均嚴格按照按試劑盒說明書進行。④觀察并記錄兩組患者化療期間腎功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應、神經毒性、脫發等不良反應的發生情況。⑤兩組患者術后前2年，每3個月隨訪1次，后每6個月隨訪1次，共隨訪3年，觀察并記錄兩組患者的無進展生存率。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率高于對照組[75.0%(33/44)比54.5%(24/44)](χ2=4.034，P=0.045)，觀察組的臨床療效優于對照組(Z=6.501，P=0.011)。見表1。

表1 兩組結腸癌患者的臨床療效比較 (例)

2.2兩組血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較 化療前，兩組的血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。化療后，兩組的血清CD3+、CD4+水平高于化療前，且觀察組高于對照組；血清CD8+水平低于化療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組結腸癌患者化療前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較

2.3兩組腫瘤標志物水平比較 化療前，兩組的CEA、CA125及CA199水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。化療后，兩組的CEA、CA125及CA199水平均低于化療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組結腸癌患者化療前后的腫瘤標志物水平比較

2.4兩組不良反應發生情況比較 兩組的肝功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應、神經毒性、脫發的發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組結腸癌患者的不良反應發生率比較 [例(%)]

2.5兩組患者的生存情況比較 術后隨訪3年，觀察組失訪2例，對照組失訪2例，Kaplan-Meier生存分析結果顯示，觀察組中位生存時間為24個月，對照組為22個月，兩組患者術后的無進展生存曲線比較差異有統計學意義(χ2=2.894，P=0.004)。見圖1。

圖1 兩組結腸癌患者的無進展生存曲線

3 討 論

結腸癌術后配合輔助化療是必要手段，以手術為主、輔助化療的綜合治療方案已被納入診療規范[10]。目前化療聯合用藥雖可有效抑制腫瘤的復發、轉移，延長患者的生存時間，但多數化療藥的細胞毒性大、不良反應較多，患者往往因無法耐藥而中斷化療，無法獲得滿意的效果[11]。當前抗腫瘤的化療藥物種類繁多，何種化療方案具有良好的抑癌作用，且細胞毒性作用穩定，是臨床選擇的難點。

卡培他濱是結腸癌輔助化療藥物之一，可干擾RNA的加工與蛋白質的合成，促進腫瘤細胞的凋亡[12]。奧沙利鉑是一種新型抗腫瘤藥，可拮抗DNA的復制和轉錄獲得抗腫瘤的作用[13]。本研究中，觀察組的總有效率高于對照組，說明奧沙利鉑聯合卡培他濱用于結腸癌術后輔助化療的療效優于單用卡培他濱。本研究結果還顯示，化療后，兩組的CEA、CA125及CA199水平均降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)；Kaplan-Meier生存分析結果顯示，觀察組中位時間為24個月，對照組中位時間為22個月，兩組患者術后的無進展生存曲線比較差異有統計學意義(P<0.01)，說明奧沙利鉑聯合卡培他濱用于結腸癌術后輔助化療具有較好的抑癌作用，且能提高患者的生存率。分析原因可能為卡培他濱對腫瘤組織有靶向作用，經口服吸收后可將腫瘤組織內的胞苷脫氨酶轉化為5′-脫氧-5′氟尿苷，通過提高組織內的氟尿嘧啶而起到抗腫瘤作用，且對機體正常細胞損傷較小。奧沙利鉑是極為穩定的絡合物，其水溶性是順鉑的8倍，與順鉑無交叉耐藥性且毒性低于順鉑，具有活性強、水溶性好、毒性低的特點[14-15]。兩種藥物聯合通過協同的藥理作用，可獲得更好的抑癌效果，更利于抑制腫瘤的復發與轉移，從而提高整體生存情況。

此外，結腸癌的發生、發展與機體的免疫功能有密切關系，T淋巴細胞作為人體細胞免疫的主要效應細胞，在控制腫瘤細胞的生長中具有重要作用[16]。CD3+、CD4+能介導免疫反應，并輔助體液免疫，刺激細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞和B淋巴細胞發揮抗腫瘤作用[17]；CD8+屬于細胞毒性T細胞，具有特異性的殺傷活性，對免疫應答有重要的負調節功能[18]。結腸癌患者因腫瘤細胞的生長，機體免疫功能下降，存在CD3+、CD4+水平降低及CD8+水平升高的情況。本研究結果顯示，化療后兩組患者的血清CD3+、CD4+水平升高，且觀察組高于對照組；CD8+水平降低，且觀察組低于對照組，與馮勇軍等[19]的研究結果一致，證實奧沙利鉑聯合卡培他濱較單用卡培他濱，可更好地調節CD3+、CD4+、CD8+水平，改善免疫功能。

同時，本研究中兩組的腎功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應、神經毒性、脫發發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，證實奧沙利鉑聯合卡培他濱用于結腸癌術后輔助化療的安全性好，與相關文獻報道[20-21]結果相似。但本研究樣本量較少，研究結果受患者個體差異、腫瘤進展情況等因素影響，未來仍需進一步研究證實。

綜上所述，奧沙利鉑聯合卡培他濱對結腸癌術后輔助化療具有良好的臨床療效，并可改善血清CD3+、CD4+、CD8+水平，且安全性好，可作為結腸癌患者輔助化療的首選。但需根據患者的具體情況，嚴格把握化療適應證，并密切注意患者的不良反應發生情況，以獲得最佳治療效果。