維生素D水平與盆底功能障礙性疾病的相關性研究進展

李志紅，韓雪松

(昆明醫科大學第一附屬醫院婦科，昆明 650032)

盆底功能障礙性疾病(pelvic floor dysfunction，PFD)是一種因盆底支持組織薄弱而發生的女性多發疾病，主要包括壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)、盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse， POP)、大便失禁、性功能障礙、便秘以及慢性盆腔疼痛等，其中以SUI與POP最為常見。據報道，PFD的總體發病率約為30.8%[1]。有研究顯示，在高收入國家每4人中就有1人存在某種形式的PDF[2]；而在中低等收入國家，女性SUI、大便失禁和POP的發病率分別為30%、8%和15%[3]。可見，PFD是一類全球性、普遍高發的疾病。PFD可導致患者出現下腹墜脹、漏尿、陰道口脫出物、性生活不滿意等癥狀，同時對患者的精神健康也產生極大影響，已成為目前醫療衛生行業一個亟待解決的問題。近年來，關于PFD的發病因素及致病機制成為研究熱點，其中一些危險因素被認為與PFD有關，主要包括年齡、妊娠、肥胖、分娩、遺傳等[4]，但其確切病因尚未明確。PFD的發生主要與盆底支撐組織薄弱或損傷密切相關，女性的盆底支撐組織包括盆底肌肉、韌帶以及筋膜等。研究顯示，維生素D水平的低下可能通過影響女性盆底肌肉功能進而導致PFD，其中維生素D水平與SUI的研究最為廣泛，維生素D不足或缺乏被認為是SUI發生的一個危險因素[5-6]。現就維生素D水平與PFD的相關性研究進展予以綜述，以為進一步探索PFD的病因及診治提供參考依據。

1 維生素D的概述

維生素D是一種微量營養素，人體維生素D的來源主要通過皮膚合成和飲食攝取。但從皮膚或飲食中攝取的維生素D2和維生素D3是無生物活性的，需通過在肝臟和腎臟進行兩次羥化才能轉換成具有生物功能的1，25-二羥維生素D2、1，25-二羥維生素D3[7](圖1)。影響人體維生素D水平的因素有很多，主要包括紫外線的輻射、膳食的補充、年齡和種族因素等[8-10]。目前，研究發現除與骨骼疾病相關之外，維生素D與其他組織和(或)系統疾病也存在一定的相關性，其中主要包括肌肉相關疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和腫瘤等[11-14]。隨著維生素D與人體疾病相關性研究的深入，人們逐漸認識到全球范圍內缺乏維生素D的人群非常普遍。據統計，全世界約10億人存在維生素D缺乏或不足[15]。其中，在中國尤為嚴重。我國一項對北京及上海地區人群的調査結果顯示，維生素D水平不足人群比例高達50%[16]。因此，科研和臨床工作者們也越來越重視維生素D與人體疾病相關性的研究。

7-DHC：7-脫氫膽固醇；UVB：紫外線B；VitD3：維生素D3；VitD2：維生素D2；25-(OH)-D：25-羥維生素D；1，25-(OH)2-D：1，25-二羥維生素D

2 維生素D與PFD的關系

2.1維生素D與盆底肌肉 在現有研究報道中，維生素D已經顯示出與多種醫學疾病的發生有關，其中研究最為深入的是維生素D不足對肌肉骨骼功能的影響。而維生素D對于肌肉維持正常功能的作用主要體現在以下兩個方面。首先，在基礎研究方面，使用細胞培養和動物模型進行的研究表明，維生素D通過細胞信號轉導調節骨骼肌管的增殖和分化[17]。Braga等[18]表明，在衛星細胞的原代培養中，用1，25-二羥維生素D3治療可通過增加生肌決定因子(如肌細胞生成素)生成、肌管形成以及調節促肌原性和抗肌原性因子來促進肌源性分化。van der Meijden等[19]的研究也表明，與使用不同水平的維生素D相比，使用高水平的維生素D體外治療更能促進骨骼肌細胞的分化和成熟，從而使得肌管纖維直徑增加，進而增強肌肉功能。此外，維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)在人體的肌肉組織中表達[20]。研究顯示，在接受維生素D充足飲食和(或)富含維生素D飲食的動物中，VDR在骨骼肌中的表達增加[21]，而維生素D缺乏降低肌內VDR和VDR基因的表達水平[22]，這表明維生素D的作用依賴于其受體；激活VDR可以促進肌肉中的蛋白質合成，從而增加肌細胞的大小及肌肉質量，增加肌肉的力量和(或)性能。然而，維生素D缺乏很可能會誘發VDR消融，活性氧類生成，對線粒體功能產生有害影響，進而導致肌肉萎縮[11]。研究顯示，盡管補充了鈣與磷酸鹽，但敲除VDR基因的小鼠仍從小就表現為肌肉無力和萎縮[23]。其次，在臨床研究方面，學者通過觀察性研究發現，較低的維生素D水平與人體肌肉無力、姿勢穩定性下降和跌倒風險增加相關[24-26]。在干預性補充研究中，對于缺乏維生素D者補充維生素D可增加肌肉強度。一項研究表明，補充維生素D可使缺乏維生素D的運動員的肌肉力量增加[27]。Sato等[28]評估了補充維生素D對肌肉組織病理學的影響，對85例維生素D缺乏的老年腦卒中患者的非偏癱側肌群進行了活檢。結果顯示，安慰劑組的Ⅱ型肌纖維直徑進一步減小，而補充維生素D2組的Ⅱ型肌纖維的相對含量和平均直徑增加，提示肌纖維的含量和直徑均與25-羥維生素D水平相關，表明維生素D對維持肌肉的數量及功能有重要作用。盆底肌肉是由骨骼肌和平滑肌組成，而骨骼肌與膀胱壁的肌層已被證實存在VDR[29]，由此推測盆底肌肉的生理作用受到維生素D水平調節具備一定理論依據。

目前，關于維生素D調節骨骼肌功能的具體機制尚未闡明。有研究認為，維生素D通過調節鈣穩態以影響肌肉收縮力[26]；盡管維生素D與鈣離子之間的緊密關系，以及鈣離子在肌肉發揮正常功能中的重要性已被人們廣泛認識，但由于缺乏足夠的研究，因此維生素D水平影響骨骼肌正常生理功能的具體機制尚不清楚。另有研究發現，維生素D可能通過保護肌細胞免受炎癥因子侵襲從而提高骨骼肌工作效率[30]。此外，維生素D還可以通過防止脂肪變性、改善胰島素抵抗和降低花生四烯酸的生物活性來防止肌肉退化，從而維持肌肉功能[31]。即維生素D一方面可通過促進肌肉細胞分化及VDR的表達來增強肌肉功能，另一方面可通過減緩肌肉的退化維持肌肉的收縮與舒張功能，從而影響整個盆底肌肉群的功能狀態，但還需要更多的研究證實。

2.2盆底肌肉與PFD 女性盆底的功能主要通過韌帶、結締組織和盆底肌肉等之間復雜的相互關系共同維持，從而支撐腹腔內各臟器維持正常的解剖結構[32]。盡管PFD的病因較多，但其最主要原因仍為盆底肌肉及韌帶結締組織等薄弱致使盆底臟器失去支撐，從而導致PFD的發生。

在女性盆底的支撐組織中，盆底肌肉起重要的支撐作用。盆底肌主要由肛提肌和尾骨骨骼肌組成，其中肛提肌是最主要的肌群[33]。肛提肌沿著骨盆兩側盆壁在盆腔中形成盆膈，盆膈在盆底中起重要作用，在靜息狀態下，盆膈將盆腔器官維持在其之上，當出現咳嗽、運動等腹腔壓力增加時，盆膈主要起到支撐防止盆腔器官下降的作用。因此，肛提肌對于維持正常的盆底功能有重要作用。在盆底肌肉的結構研究中，一項關于PFD患者盆底肌肉磁共振成像表現的研究顯示，SUI和(或)POP女性的典型磁共振成像表現為肛提肌信號強度較高和陰道吊床狀結構喪失，表明SUI和(或)POP女性的盆底肌肉組織質量發生了變化，使其不能維持正常的盆底功能[34]。且肛提肌損傷是POP最強的危險因素之一，肛提肌的損傷與POP的嚴重程度有關[35]。此外，在一項關于肛提肌組織形態學變化的研究中，與正常組相比，SUI組和POP組患者的肛提肌表現為肌纖維排列紊亂、密度降低、數目減少及被纖維組織替代等改變，表明PFD患者盆底肌肉有明顯改變，從而使其盆底支撐能力減弱[36]。在盆底肌肉的功能研究中，學者發現產后PFD婦女的盆底肌肉收縮力較正常婦女明顯降低，其主要與Ⅰ類、Ⅱ類盆底肌收縮功能不足有關，表明盆底肌肉收縮乏力是引起PFD的重要原因[37]。可見，盆底肌肉結構形態及功能的改變是PFD發生發展的重要因素。

2.3維生素D水平與PFD PFD的發生與盆底功能密切相關，而人體維生素D水平可能通過影響盆底肌肉功能導致PFD的發生。Dallosso等[38]于2004年使用問卷和食物頻率調查表收集了6 371名婦女的泌尿相關癥狀和飲食基線數據，首次證明了維生素D的營養狀況與PFD密切相關。此外，一項關于納入7項研究包括3 219名女性的Meta分析顯示，PFD婦女的平均血清維生素D水平顯著低于健康女性，表明維生素D水平與PFD顯著相關[5]。

2.3.1維生素D缺乏 維生素D不足或缺乏會使PFD的發生風險增加。一項研究對47名PFD女性和87名健康女性的血清25-羥維生素D水平進行了分析，結果顯示，PFD組維生素D缺乏女性比例高于對照組，表明女性血清維生素D水平與PFD的患病率成反比，維生素D水平不足或缺乏的婦女發生PFD的風險更高，且PFD的患病率可能受到VDR基因型變化的影響，VDR基因中的兩個多態性(即VDR基因ApaI位點和VDR基因BSMI位點)可能導致維生素D水平不足的婦女PFD患病率增加[6]。另外，對于女性絕經后及孕期兩個特殊時期，有研究指出維生素D不足可能會增加絕經后及產后女性PFD的發生風險，如Navaneethan等[39]的研究顯示，絕經后婦女發生維生素D缺乏的概率高達77.5%，故提出維生素D缺乏是絕經后婦女發生PFD的一個重要誘發因素。一項對孕婦產前維生素D水平與產后盆底肌力關系的研究顯示，與產前非維生素D缺乏婦女相比，產前維生素D缺乏婦女分娩8周后平均盆底肌力顯著降低，從而提出產前維生素D缺乏可能通過影響盆底肌力導致產后PFD[40]。李林等[41]研究也證實，產前維生素D缺乏可能會導致產后PFD的發生。因此，除了妊娠和分娩過程產生的機械和神經創傷外，影響盆底肌肉力量的其他因素也有助于PFD的發展，孕婦缺乏維生素D可能通過減少盆底肌力而有效地促進產后PFD的發展。

2.3.2維生素D充足 較高的維生素D水平可以降低PFD的發生風險。Badalian和Rosenbaum[42]調查提出，年齡為20歲以上的未懷孕女性中25-羥維生素D不足者高達82%，且無論年齡大小，隨著維生素D水平的升高，女性患PFD的風險會逐漸降低，故提出較高的維生素D水平與降低女性盆底疾病的發生風險有關。此外，一項對女性的飲食營養素與膀胱過度活動癥狀關系的前瞻性研究顯示，攝入較高水平維生素D的女性發生過度活動性膀胱綜合征的風險較低[36]。因此，較高的維生素D水平可能是預防PFD發生的保護性因素。

可見，維生素D水平與女性PFD之間可能存在密切聯系。維生素D缺乏可能通過某些病理生理途徑影響骨骼肌細胞的功能及VDR在盆底骨骼肌的表達，導致盆底肌肉功能失調，從而促進PFD的發生；相反，正常或較高水平的維生素D對PFD可能具有一定的預防作用。

3 補充維生素D對PFD治療的臨床意義

臨床上關于PFD的治療，主要包括手術治療與非手術治療，目前PFD非手術治療的研究大多集中在盆底肌肉鍛煉(凱格爾訓練)方面，而對于藥物輔助治療研究較少。部分研究顯示，維生素D對PFD的治療有一定作用。如在觀察性研究中，Badalian和Rosenbaum[42]的調查顯示，較高的維生素D水平與PFD的風險降低相關，表明對絕經前和絕經后婦女進行維生素D水平不足和缺乏的治療可以改善盆底肌肉的力量，并可能降低PFD的發病率。在干預性研究中，有文獻報道，維生素D缺乏的SUI女性通過補充維生素D后SUI癥狀顯著改善[43]。另一項研究報道了在60例Ⅰ期或Ⅱ期SUI女性患者中，維生素D不足者高達80%，并將這些患者分為兩組，結果顯示維生素D聯合雌激素治療的效果明顯優于單一雌激素治療[44]。由此提出，雌激素聯合維生素D治療是Ⅰ期、Ⅱ期SUI患者的推薦治療方案。

此外，盆底肌肉鍛煉是PFD非手術治療的主要方法之一，其主要通過自主收縮以肛提肌為主的盆底肌肉，從而達到強化肌肉功能的目的。盆底肌肉鍛煉對產后PFD有一定的預防及治療作用，其在某種程度上極大降低了正常女性發展為PFD患者的風險[45]。2019年，英國國家衛生與臨床優化研究所發布了關于女性尿失禁與盆腔器官脫垂的管理指南[46]，提出對于SUI或混合型尿失禁的女性患者，一線治療方案為至少進行為期3個月的盆底肌肉鍛煉；對于盆腔器官脫垂患者，POP-Q評分1度或2度的癥狀性脫垂女性，首選治療方案為進行盆底肌肉鍛煉至少16周。當維生素D不足時，骨骼肌無力可能會導致肛提肌、尿道括約肌或肛門外括約肌功能低下，而足夠水平的維生素D可增加骨骼肌效率，因此維生素D水平可能會影響PFD患者盆底肌肉鍛煉的成功率。

綜上可知，維生素D和盆底功能之間有密切的潛在聯系。對于維生素D不足或缺乏的PFD患者，補充維生素D治療提供了一種低成本、新型的選擇，且口服維生素D簡單、方便，安全、經濟。但目前關于PFD患者補充維生素D的前瞻性研究較少，因此需要更多前瞻性研究來證明維生素D補充劑是否有助于預防和治療PFD，以及對于PFD患者維生素D聯合盆底肌肉鍛煉的治療效果是否優于單一盆底肌肉鍛煉。此外，對于產前維生素D缺乏的婦女補充維生素D能否預防產后PFD的發生也需進一步研究證實。

4 小 結

PFD患者中維生素D水平不足者比例較高，且維生素D水平較低者PFD發生風險相對較高，因此維生素D的不足與缺乏在PFD的發生、發展過程中可能發揮重要作用，今后維生素D水平或許能成為預測PFD發生、發展及預后的生物學指標，以便對PFD患者進行早期干預。因此充分認識維生素D與PFD之間的關系，了解兩者是否存在合理的致病機制以及能否通過早期干預或后期針對維生素D不足的補充而起到預防和治療PFD的作用，對于臨床給予這類患者最大的治療效果具有非常重要的意義。