江 波

(首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院, 北京, 100050)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種病因不明、異質(zhì)性的疾病。美國國立健康研究院(NIH)的PCOS診斷標準、中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學會推薦的2003年鹿特丹標準[1]和2006年美國雄激素過多-PCOS學會(AE-PCOS)[2]提出的AES標準稍有差異，但均將高雄激素和稀發(fā)排卵伴或不伴卵巢多囊樣改變作為重要依據(jù)。遵循這一思路，婦科內(nèi)分泌疾病的治療藥物也都以炔雌醇環(huán)丙孕酮等抗高雄激素藥物為主，然而治療效果并不理想。

1 PCOS的不同分型與代謝綜合征的關(guān)系

根據(jù)PCOS的3大診斷標準，PCOS分型見表1。A型、B型和C型患者伴有肥胖、胰島素水平升高、胰島素抵抗、血脂升高等代謝綜合征的基本特征以及雄激素水平升高。D型患者有卵巢多囊樣改變和月經(jīng)稀發(fā)，但雄激素水平處于正常水平。

表1 PCOS分型

流行病學證據(jù)[3-4]也多次證明PCOS患者糖耐量異常, 2型糖尿病的發(fā)病率會顯著升高。中國尚缺乏確切的PCOS發(fā)病率的年度動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)，但近年來PCOS發(fā)病率逐年升高卻是婦科內(nèi)分泌醫(yī)生真實的感受，這可能與中國肥胖/超重、2型糖尿病等發(fā)病率升高相關(guān)。

PCOS發(fā)病率逐年升高，而PCOS的診斷、分型標準卻未出現(xiàn)根本性的改變，給臨床研究工作、臨床診療策略的更新帶來了很大的困難。從PCOS發(fā)生機制和病理生理的研究結(jié)果入手，對其分類進行重新定義，推動PCOS診療體系的更新具有重要的意義[5]。

2 從脂肪內(nèi)分泌學角度再次認識PCOS

脂肪組織不僅是機體儲存能量的重要器官，還涉及多種細胞因子、激素和代謝產(chǎn)物的生成與調(diào)控，如脂肪組織是性腺外含有芳香化酶最為豐富的組織，可產(chǎn)生雌二醇、脂聯(lián)素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、瘦素等多種激素與細胞因子。脂肪內(nèi)分泌功能的發(fā)現(xiàn)為研究代謝性疾病的發(fā)生機制及其與慢性炎癥過程的關(guān)系提供了線索。

2.1 類固醇激素

肥胖人群雌二醇水平顯著升高與白色脂肪組織表達的芳香化酶將睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇相關(guān)[6]。卵巢是絕經(jīng)前女性雌激素的主要來源，脂肪組織則是絕經(jīng)后女性雌激素的主要來源。TNF-α、IL-6和瘦素加速脂肪組織類固醇激素的生成，胰島素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和葡萄糖抑制性相關(guān)激素結(jié)合蛋白的肝臟合成，使性激素更多地以游離和具有生物學活性的形式存在[7]。高胰島素血癥也可以誘導卵巢和腎上腺的雄激素合成[8]。

2.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，與脂聯(lián)素受體1、脂聯(lián)素受體2結(jié)合，通過激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)發(fā)揮生物學活性[9]。在肥胖人群中，脂聯(lián)素的分泌水平呈進行性下降。脂聯(lián)素具有一定的胰島素增敏作用，可增加骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖吸收，同時與胰島素發(fā)揮協(xié)同作用而抑制肝臟的糖異生。脂聯(lián)素還可抑制TNF-α表達而發(fā)揮抑制慢性炎癥過程、動脈粥樣硬化等作用。

2.3 抵抗素

人抵抗素包含108個氨基酸的前肽，在分泌前被切除。抵抗素是肥胖病與胰島素抵抗的“橋梁”[10]。小鼠的抵抗素已被明確由脂肪細胞產(chǎn)生和分泌，并能降低骨骼肌細胞等對胰島素的敏感性。

2.4 纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)

PAI-1是絲氨酸蛋白酶家族成員，是組織型和尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)的特異性抑制劑，可抑制纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，從而減少纖維蛋白和細胞基質(zhì)的溶解[11]。脂肪組織是PAI-1的主要來源，經(jīng)手術(shù)切除脂肪組織和減肥均能有效降低PAI-1水平。2型糖尿病患者成功進行體質(zhì)量管理后，血PAI-1水平顯著降低[12]。體型、血糖水平和PAI-1明確相關(guān)，而纖維蛋白原與D-二聚體(D-D)無明顯改變。PAI-1還與心前區(qū)脂肪堆積相關(guān)，是心血管疾病獨立的危險因素[13]。

2.5 瘦素與瘦素抵抗

瘦素由白色脂肪組織合成，近年來發(fā)現(xiàn)其在乳腺上皮細胞、胎盤、胃黏膜上皮細胞也有合成[14]。瘦素受體主要分布于下丘腦代謝調(diào)節(jié)中樞，可發(fā)揮抑制食欲、減少能量攝取、增加能量消耗、抑制脂肪合成等作用。瘦素的主要生理功能有: ① 雙向調(diào)節(jié)食欲，在肥胖時分泌增加抑制食欲，在消瘦時分泌減少促進食欲; ② 增強交感神經(jīng)活性，增加能量消耗; ③抑制脂肪合成，促進脂肪分解; ④ 對胰島素合成的負反饋作用。胰島素可促進瘦素的分泌，而升高的瘦素則能負反饋地抑制胰島素的合成與分泌。在肥胖人群中，瘦素過度分泌直接造成了瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或受體后信號轉(zhuǎn)導受阻，稱之為瘦素抵抗。瘦素可以通過誘導γ干擾素(IFN-γ)的合成，進而誘導顆粒細胞凋亡[15]。

2.6 胰島素

肥胖人群中脂肪組織過營養(yǎng)化，游離脂肪酸釋放進入體循環(huán)中，在外周組織、肝臟、骨骼肌胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運載體中表達下降，胰島素受體信號轉(zhuǎn)導通路的活性降低，與脂肪代謝相關(guān)的分解酶系過表達，從而表現(xiàn)為高血糖和胰島素抵抗。

2.7 免疫分子

過度的營養(yǎng)素包括游離脂肪酸(FFAs)、葡萄糖、下游的代謝產(chǎn)物二脂酰甘油、神經(jīng)酰胺等可直接啟動免疫過程。例如, FFAs進入肝臟可以結(jié)合肝細胞的Toll樣受體4(TLR4), 改變糖代謝途徑關(guān)鍵酶系的表達[16]。FFAs還可以結(jié)合巨噬細胞和中性粒細胞的TLR4, 通過TLR4途徑激活NF-κB信號通路，上調(diào)炎癥相關(guān)細胞因子的分泌，如TNF-α、IL-6、IL-8、趨化因子(C-C基序)配體5(CCL5)和CCL2等，同時也可增加芳香化酶的表達與雌激素的合成。CCL2作為趨化因子，吸引單核細胞和巨噬細胞的聚集，形成正反饋機制，在脂肪組織形成慢性炎癥的微環(huán)境。糖代謝終產(chǎn)物可結(jié)合淋巴細胞的晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)，同時以巨噬細胞為主，包括T細胞、B細胞、NK細胞和其他細胞亞群的淋巴細胞浸潤脂肪組織。

正常人的脂肪組織中, M2巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、CD4+Th2細胞和調(diào)節(jié)T細胞(Treg細胞)產(chǎn)生具有抗炎活性的IL-4、IL-10、IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1), 聯(lián)合脂聯(lián)素和瘦素維持免疫狀態(tài)的平衡。在肥胖人群的脂肪組織中，上述平衡被打破，脂肪組織巨噬細胞的增加和巨噬細胞從抗炎的M2型向促炎的M1型轉(zhuǎn)變，分泌了大量TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CCL2和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)[17]。

3 PCOS的病因?qū)W研究

PCOS患者隨訪5～10年后，陸續(xù)會發(fā)生繼發(fā)糖耐量異常或2型糖尿病，但這一結(jié)果只能說明PCOS與糖耐量異常或2型糖尿病具有相關(guān)性，并不能論證二者的因果關(guān)系。

PCOS具有一定的家族聚集性，而這種家族聚集性可以從多個方面進行解釋: ① 同一家族具有類似的生活方式，同一個地域人群也具有相似的生活方式。用相似的生活方式可以一定程度上解釋PCOS的家族聚集性。② 肥胖等代謝綜合征可以影響配子的表觀遺傳學特征，并且這種表觀遺傳學的改變可以遺傳到下一代，使下一代發(fā)生肥胖的概率明顯升高。這種修飾和遺傳并未發(fā)生在基因組水平上，其表現(xiàn)的也是家族的聚集性。③ PCOS母親的高雄激素水平可在孕晚期影響女性子代的卵子，導致第3代的脂肪細胞體積、基因表達、脂肪合成和能量代謝均發(fā)生改變[18]。④ 基因組學研究[19-21]結(jié)果提示，糖耐量相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與PCOS相關(guān)。

脂肪內(nèi)分泌學對脂肪組織相關(guān)的免疫分子浸潤、細胞因子和炎癥因子的異常合成和分泌已在前文描述。此外，代謝綜合征中血糖水平的長期升高可以導致蛋白質(zhì)非特異性糖基化(ACEs), 進而促進胰島素抵抗、高雄激素血癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和乏氧[22-23]。腸道菌群的研究[24]證明, PCOS和多囊卵巢形態(tài)(PCOM)患者的高雄激素水平、總睪酮、多毛征和腸道菌群的α多樣性呈負相關(guān)。研究[25]顯示, PCOS不伴肥胖者腸道菌群導致的氨基酸和嘧啶、嘌呤代謝改變更為顯著, PCOS伴肥胖者腸道菌群更多地影響了營養(yǎng)素的吸收和糖代謝，使能量更容易被宿主吸收和積累。研究[26]發(fā)現(xiàn)了腸道菌群-膽汁酸-IL-22軸在PCOS形成中的重要作用，提出了改變腸道菌群、調(diào)整膽汁酸代謝對PCOS的治療具有潛在的意義。腸道菌群的干預可以影響月經(jīng)周期和藥物的治療效果[27], 進一步說明了代謝改變在PCOS中的重要作用和因果關(guān)系，這也說明了和腸道菌群相關(guān)的代謝改變在PCOS的病因和發(fā)病機制中具有重要的意義。

健康的生活方式能夠逆轉(zhuǎn)肥胖伴PCOS的病理過程已成為基本共識[28], 證明了代謝因素是PCOS發(fā)生的基本原因。2021年, SIEMIENOWICZ K J等[29]通過綿羊模型研究了脂肪組織在青春期至成年的發(fā)育過程中的作用，最終成功建立了綿羊的PCOS模型，這提示能量代謝與PCOS形成的關(guān)系。作者團隊通過生酮飲食改變患者的脂肪代謝，已成功干預了數(shù)百名PCOS伴肥胖患者，證明飲食結(jié)構(gòu)的改變可以改善患者的代謝狀況，實現(xiàn)對PCOS的有效治療，這也從另一個角度證明了脂肪代謝與PCOS發(fā)病機制的關(guān)系。聯(lián)合使用胰島素增敏劑[30]或者提高循環(huán)中腦星形膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(MANF)[31], 可改善胰島素抵抗和高雄激素血癥，使部分患者恢復月經(jīng)。

4 代謝相關(guān)性多囊卵巢綜合征概念的提出及其展望

綜合目前基于腸道菌群、糖脂代謝研究進展，可以推斷代謝異常是PCOS發(fā)生的關(guān)鍵因素，特定人群的遺傳多態(tài)性造成其對代謝改變的易感性。這一類PCOS患者可稱為代謝相關(guān)性多囊卵巢綜合征(metabolic associated polycystic ovary syndrome, MAPs)。脂肪組織與MAPs發(fā)生機制見圖1。MAPs的提出有利于改變目前以抗雄激素為主要策略的臨床實踐和臨床研究思路，更加強調(diào)病因治療，從腸道菌群和生活方式干預入手，能夠?qū)崿F(xiàn)更加有效的治療，也有利于進一步的臨床研究工作。例如，肥胖往往伴隨維生素D缺乏，補充維生素D有利于患者的體質(zhì)量管理，這一認知是否可以應用到MAPs的治療上; 如何合理使用糞菌移植、益生菌補充或者益生元/合生元的補充，并選擇合適的適應證對MAPs進行治療; 基因組學的易感基因型研究中可以更加專注PCOS的部分亞型，去除D型等混雜因素，更有利于研究結(jié)果分析。TIAN Y等[32]已通過PCOS全基因組關(guān)聯(lián)分析(PCOS-GWAS)識別伴有代謝綜合征或胰島素抵抗的PCOS患者，發(fā)現(xiàn)THADA、INSR、TOX3和DENND1A的特定基因型是其危險因素。

圖1 脂肪組織和MAPs發(fā)生機制示意圖

總之, MAPs的提出是基于代謝綜合征和PCOS相關(guān)性的普遍認識，代謝綜合征得到顯著改善，病因去除后, PCOS應可以緩解，甚至治愈。