絕經后女性2型糖尿病患者骨鈣素與糖化血紅蛋白的相關性研究

許小娟 李 華

1.同濟大學附屬上海市第十人民醫院內分泌科，上海 200072；2.上海市靜安區閘北中心醫院內分泌科，上海 200070

目前關于骨組織的功能已不局限于支撐、運動、鈣鹽儲存庫，還發現其是一種內分泌器官，可以調節包括血糖等物質代謝。骨骼重塑是通過成骨細胞重新形成新骨、破骨細胞再吸收原有骨兩個過程維持骨量穩態[1]。骨鈣素是成骨細胞合成分泌的最豐富的特異性非膠原骨基質蛋白，具有多種激素特征，通常作為骨形成標志物來評估骨代謝水平[2-4]。Lee等[5]研究發現骨鈣素是一種可參與血糖代謝調節的骨源性激素。本研究旨在探索絕經后女性2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）患者骨鈣素（osteocalcin，OC）與糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的相關性，進一步探究骨代謝與糖代謝的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4—10月在同濟大學附屬上海市第十人民醫院內分泌科就診的T2DM絕經后女性患者123例。納入標準：①確診為2型糖尿病；②絕經后女性；③病歷資料完善。

排除標準：①有嚴重肝、腎功能不全病史；②合并有甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病等內分泌系統疾病；③近期有手術史等應激情況；④3個月內口服影響骨代謝藥物；⑤合并有惡性腫瘤者。

根據患者血清總OC水平三分位數分 為3組：①低 水 平OC組（Q1，n=41）：OC≤10.59 mg/L；②中 水 平OC組（Q2，n=41）：10.59 mg/L＜OC≤15.63 mg/L；③高水平OC組（Q3，n=41）：OC＞15.63 mg/L。

1.2 方法

通過電子病歷系統收集三組患者的病例資料，包括年齡、T2DM病程、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、體 重 指 數（body mass index，BMI）等 一般資料，以及空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹C肽（fasting c peptide，FCP）、HbA1c等血糖相關指標，總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白 膽 固 醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low high density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等 血脂相關指標；OC、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）。采用校準的電子秤測量患者體重，采用測距儀測量患者身高，采用體重除以身高的平方（kg/m2）計算BMI；采用電化學發光法測定FCP、OC；采用離子交換高壓液相分離法測定HbA1c，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG，采用全自動生化分析儀檢測血清ALT、SCr和TC、TG、HDL-C、LDL-C等脂代謝指標。所有血液生化測試均由本院生化實驗室進行，嚴格按照試驗說明要求操作。采用整群抽樣方法對2型糖尿病絕經后女性患者骨鈣素與糖化血紅蛋白相關性進行單中心橫斷面研究。

1.3 統計學處理

應用SPSS 20.0處理研究數據，正態分布的計量資料采用（x±s）表示，非正態分布采用對數10（Lg10）轉換呈正態分布后再進行分析，組間數據比較采用單因素方差分析；采用散點圖和多元線性回歸方程探索血清OC與HbA1c相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組絕經后女性T2DM患者病歷資料比較

三組T2DM絕經后女性患者年齡、BMI、Lg10ALT、Lg10TG、TC、Lg10HDL-C、Lg10FCP均無統計學意義（P＞0.05）；糖尿病病程月、SBP、DBP、LDL-C、HbA1c、FPG、Lg10Scr三組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；Q3組Hb1Ac水平、FPG水平均低于Q1組、Q2組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 絕經后女性T2DM患者血清OC與HbA1c相關性

T2DM絕經后女性患者血清OC與HbA1c有較強的相關性（R2=0.052，P＜0.05），見圖1。

表1 三組T2DM絕經后女性患者病歷資料比較（x ± s）

圖1 T2DM患者血清OC與HbA1c關系散點圖

2.3 絕經后女性T2DM患者血清OC與HbA1c多元線性回歸分析

以HbA1c為應變量，通過多元線性回歸分析前進法將自變量年齡、T2DM病程、BMI、SBP、DBP、OC、Lg10ALT、Lg10Scr、Lg10FCP納入回歸方程，建立3個多元線性回歸模型，提示每個模型中OC與HbA1c都呈負相關，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 絕經后女性T2DM患者血清OC與HbA1c多元線性回歸分析

3 討論

OC是主要由成骨細胞分化后期合成分泌的一種γ-羧基谷氨酸蛋白，由49個氨基酸組成，其中包括三個重要的谷氨酸殘基（glutamic acid residues，Glu）。骨鈣素是骨骼細胞外基質的重要組成部分，屬于維生素K依賴性鈣結合蛋白[6-8]。在翻譯后修飾中，三個谷氨酸殘基（Glu）被維生素K依賴性γ-谷氨酸羧化酶（γ-glutamyl carboxylase，GGCX）羧化，導致構象改變形成羧化骨鈣素（carboxylated osteocalcin，cOC）和羧化不足骨鈣素（undercarboxylated osteocalcin，ucOC）兩種形式，具有不同的生物學功能[9]。cOC羧基化結構使cOC對Ca2+和羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）有更高的親和力，主要沉積于骨基質中，是骨基質的組成型蛋白；而ucOC未完全羧基化結構使ucOC不易與HA和Ca2+結合，更易通過骨吸收進入血液循環中，約占釋放到循環中骨鈣素總量40%～60%，可作為內分泌激素參與調節糖脂代謝[5，10]。

糖尿病患者骨生化指標受許多因素的影響，如糖尿病類型、并發癥、骨折史、治療用藥史等，表明葡萄糖代謝與骨代謝密切相關。HbA1c是血紅蛋白在β鏈的N末端纈氨酸糖基化形成，反映過去90 d的平均血糖，對于糖尿病的診斷和控制不可或缺[11]。Lee等[5]研究首次發現OC可以調節胰島β細胞基因表達并增加胰島素敏感性，從而參與調節葡萄糖穩態。Szulc等[12]研究發現，血清OC可反映與骨脆性增加相關的骨基質變化，可預測絕經后女性發生髖部骨折的風險，是絕經后女性髖部骨折的標志。本研究分析發現T2DM絕經后女性患者OC與Hb1Ac呈負相關（P＜0.05），表明HbA1c水平越高的患者，其OC水平越低。人體骨鈣素的水平，不僅受年齡、性別、吸煙、性激素、健康狀態、維生素K水平等影響，可能還受血清葡萄糖水平調節。

Fulzele等[13]研究發現，小鼠體內存在骨-胰腺內分泌環，即成骨細胞中的胰島素信號可通過該環傳導通路使成骨細胞分化并刺激OC生成，并通過OC的激素作用進一步調節骨形成和葡萄糖代謝。Ferron等[14]研究證實了人體內存在這種骨-胰腺內分泌環，并提出了骨鈣素生物激活的不同機制假說，但目前均尚未證實。Lianzi等[15]研究發現，T2DM絕經后婦女骨形成受到抑制，而骨吸收未受到影響，表明血糖控制不佳與較低的骨形成水平有關，可能會增加T2DM絕經后婦女的骨折風險。這與本研究結果一致，表明OC可通過某種機制調節葡萄糖代謝。但目前機制還未確定，仍需進一步研究。

綜上所述，T2DM絕經后女性患者OC水平與HbA1c水平呈負相關，通過觀察T2DM患者OC水平可以協同評估患者血糖控制情況，同樣通過降低T2DM患者糖化血紅蛋白有助于升高骨鈣素，降低T2DM患者骨折風險。