生物等效性試驗質量管理的思考和實踐

劉 琳 何 艷 曾 忱 曾 艷 陳 璐 周 巖 熊 蕓

貴州醫科大學附屬醫院藥物臨床試驗機構辦公室，貴州貴陽 550002

生物等效性試驗是為了比較受試制劑與參比制劑的相對生物利用度，根據藥代動力學參數與接受范圍判定兩者是否生物等效的臨床試驗，用以橋接參比制劑相關的臨床前和臨床試驗，是評價制劑質量的重要指標[1]。藥物臨床試驗全過程質量控制是生物等效性試驗數據真實、科學、可靠的堅實基礎[2]。生物等效性試驗是主要以健康受試者為研究對象的特殊類別臨床試驗，質量管理策略和質量控制措施有別于其他臨床試驗，本文根據某三級甲等醫院近30項生物等效性試驗質量管理實踐經歷，分享生物等效性試驗關鍵環節質量管理經驗，探討有效提升生物等效性試驗臨床實施質量的對策。

1 生物等效性試驗常見質量問題

生物等效性試驗實施過程具有周期相對較短，受試對象以健康人群為主[3]，同時入組受試者數量較多，樣本采集量大、采集點密集，操作項目多，操作時間窗較窄，風險群發性等特點[4]。本文總結某三級甲等醫院Ⅰ期臨床試驗病房承接的近30項生物等效性（預）試驗質量管理經驗，結合6次接受國家藥品監督管理局組織的生物等效性現場檢查經歷，歸納生物等效性試驗常見質量問題見表1。

2 質量管理措施

為保證Ⅰ期臨床試驗病房試驗項目實施質量，我院設置2名具有豐富的臨床試驗質量管理經驗的專職質量管理員，具有較高的風險管理意識，熟悉PDCA循環等質量管理手段，組織制訂了Ⅰ期臨床試驗病房的標準操作規程[5]。在臨床試驗方案設計、試驗準備、試驗實施和結題全過程跟進試驗項目，針對每個試驗項目進行風險評估、采取預防措施[6]，試驗過程中及時發現和反饋問題，即刻糾正，保證臨床試驗實施質量[7]。

表1 某三級甲等醫院生物等效性試驗常見問題

2.1 加強團隊建設

組建高凝聚力的臨床試驗實施團隊，除配備有專職醫生、護士、質量管理員、臨床研究協調員團隊外，與全院臨床科室尤其是有臨床試驗經驗的醫生和護理團隊合作，建立可靈活調動支援醫生和護士團隊。定期組織研究團隊成員參加藥物臨床試驗管理規范（GCP）等法律規范及試驗操作培訓，每個試驗項目召開方案討論會，啟動會進行項目方案、專項操作等專項培訓；支援人員均接受過臨床試驗質量管理規范相關培訓[8]，具有一定的臨床試驗經驗，熟悉Ⅰ期病房管理和操作規程，參與試驗項目前接受該項目專項培訓，保證臨床試驗授權人員的操作質量。

2.2 完善體系建設

2.2.1 加強制度建設 建立包括病房管理、中心藥房管理、人員、儀器設備管理、緊急情況管理等管理制度、操作規程和操作表格，針對每一個臨床試驗項目制定特有操作流程和工作表格。由專人進行制度體系文件管理，并根據相關法律法規和管理規范的更新、病房運轉需要實時修訂和增減。

2.2.2 完善受試者管理體系 為避免健康受試者短期內重復參加臨床試驗，我院購買了臨床試驗受試者查重系統，在試驗篩選、給藥、出組等關鍵環節查詢和記錄志愿者參加臨床臨床試驗的信息，并在在醫院信息系統中進行既往就診史溯源。試驗實施過程中與受試者建立友好的溝通氛圍，為受試者提供必要的生活物資，提高受試者的入住舒適感，減輕受試者的不安心理；實時搜集受試者的意見和建議并及時改進，也對受試者強調遵從方案的重要性，提高受試者對試驗方案及病房管理的依從性[9]。

2.2.3 完善藥物管理體系 臨床試驗藥物實施中心藥房管理，安裝電子溫濕度監控系統，配備加濕器及除濕機，不同保存條件的藥物分區管理，溫濕度超過設定范圍時即刻通知負責人，保證試驗用藥物在我院保存期間溫濕度全程受管控、可溯源。

2.3 保證試驗相關方有效溝通

臨床試驗實施通常需要研究機構、申辦方、CRO、招募方、檢測方、數據管理方等多方協作共同完成，研究機構是臨床試驗的數據源頭，需要將數據真實、準確、完整、及時、規范地記錄，試驗過程中與各方聯系密切。建立暢通的臨床試驗溝通渠道，各方均履行其職責，保證試驗問題能及時發現和解決，是提高藥物臨床試驗的質量重要保障[10]。

2.4 加強臨床試驗物資管理

試驗項目實施前由專人擬定本試驗所需的物資品類及數量清單，負責與監查員溝通和跟進試驗用物資到位情況，保證所有試驗物資在篩選前準備充足。在試驗篩選前由監查員和具體操作人員制訂項目用表格后，交由質量管理人員審核，并在開始受試者篩選前打印備用。

由專人管理Ⅰ期臨床試驗病房所有儀器設備，定期校驗、清潔和維護，重要儀器設備制訂使用記錄表。在每個臨床試驗項目實施前，由項目物資負責人對儀器設備運行狀態進行確認。

2.5 細化操作，保證數據真實準確

2.5.1 細化操作流程 試驗過程中由研究團隊從反復推敲、審核后確定試驗方案，啟動之前由責任醫生、責任護士擬定，研究團隊全部人員討論后確定包含試驗操作任務、時間點和人員的操作流程表，預估可能的風險環節并制訂應急處理方案[11]。確保所有試驗操作都有明確的操作步驟和責任人，保證試驗操作均由獲得授權的人員嚴格按照方案進行試驗操作，關鍵崗位分配機動人員，以處理突發緊急情況。

2.5.2 及時、完整地記錄試驗數據 受試者所有檢驗/檢查均通過醫院管理信息系統進行，保證受試者檢驗/檢查申請、執行、報告時間及數據客觀、真實、可溯源。臨床試驗實施過程中遵循“誰操作誰記錄”的原則，由操作人員及時記錄，監查員、臨床研究協調員和質控員分別進行核對，保證數據記錄的原始性、及時性、完整性、準確性及規范性。

藥物接收、存儲、分發、使用、回收每一環節雙人管理和記錄，過程可溯源。生物樣本采集至存儲均在Ⅰ期病房進行，每份樣本按照項目、周期、受試者編號、樣本采集時間點標識其唯一性，記錄樣本實際采集時間，做好生物樣品交接、預處理、保存、轉運過程的詳細記錄，包括數量、時間、樣本狀態、轉運條件、交接人簽名、存放環境等記錄。

2.5.3 規范試驗項目文檔管理 臨床試驗項目自立項開始，由Ⅰ期病房指派專人管理項目文檔，包含試驗準備和實施過程中產生的各類文檔。試驗操作部分結束后，專人負責對試驗物資及藥品回收，資料管理員收集試驗項目所有資料并按照目錄分類整理；責任研究醫生、研究護士、中心藥房管理員、質量管理人員協助主要研究者完成試驗報告，協助資料管理員進行試驗資料的審核后，資料管理員將資料全部裝訂并放置到藥物臨床試驗專用檔案室，保證試驗資料按照臨床試驗質量管理規范要求有序、安全保存。

3 討論

高質量的臨床試驗來源于高質量的試驗操作，臨床試驗操作人是臨床試驗的重要質量控制人員[12]，規范的試驗操作過程是提高臨床試驗實施質量的必要保證[13]。根據生物等效性試驗方案特點，制定試驗操作流程或標準操作規程，并對所有相關人員進行專項培訓，提高操作人員臨床試驗質量意識，是保證臨床試驗實施質量的重要舉措[14]。生物等效性試驗實施過程中很多操作是時間交疊、時間窗范圍較窄的精細操作，試驗實施前根據各環節準備充足的試驗物資并進行必要的性能測試，是保證試驗順利開展的基本前提。此外，預估試驗實施風險環節和難點環節，確認操作流程和操作責任人，制訂風險補救預案（如關鍵崗位設置機動工作人員）是提高生物等效性試驗實施質量的重要保證。

通過不斷改進，我院生物等效性試驗實施全過程質量管理，提前評估風險并制訂應對措施，不斷改進操作細節，減少方案偏離，同時有效提高臨床試驗實施質量。承接的生物等效性試驗經現場檢查的6個項目均已獲得批準。

生物等效性試驗是一項需要多方嚴密配合、事無巨細的系統性工作，每項試驗都有其特殊的要求，可能遇到很多不確定的風險事件。因此，承接每項試驗時，預估試驗計劃、準備、實施、分析、總結全過程的風險并制訂風險應對策略十分重要[15]。建立符合生物等效性試驗臨床實施特點、行之有效、可操作的臨床試驗關鍵環節質量管理模式，將風險計劃、執行、整改、反饋、修訂計劃的質量管理循環運用到臨床試驗管理中，成自我完善的長效機制，有助于積極推動臨床試驗工作的規范開展。